日本黄色小说视频,日韩在线一区二区三区免费视频,亚洲电影在线,精品欧美日韩一区二区三区,久久香蕉国产线看观看亚洲卡,美女浴室,美女脱衣诱惑

    原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）作為一種免疫性疾病，其發(fā)病機制主要與患兒免疫紊亂有關。兒童PNS目前國際標準的治療方法是采用以糖皮質(zhì)激素為主的治療方案。在治療兒童PNS過程中，由于激素耐藥及激素依賴的發(fā)生，以及糖皮質(zhì)激素的不良反應，往往需要聯(lián)合應用免疫抑制劑。近年來，不斷涌現(xiàn)的新型免疫抑制劑為臨床醫(yī)生提供了更多的選擇空間。本文介紹的就是目前越來越得到廣泛關注的一種新型的免疫抑制劑--他克莫司。他克莫司（tacrolimus、FK506）：一種新型的免疫抑制劑，因其免疫抑制作用強，是環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）的10～100倍，不良反應較CsA少，目前FK506正在取代CsA，作為器官移植后的首選免疫抑制劑，亦用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病等自身免疫性疾病。FK506用于兒童PNS的報道日益多見。本文就FK506的藥效學、藥代學及在兒童PNS中的應用進展進行綜述。

    1 他克莫司概況

    FK506是日本藤澤集團于1984年在大阪逐波地區(qū)的土壤真菌中提取的一種23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其分子式為C44H69NO12·H2O，相對分子質(zhì)量為822.5。外觀為白色結晶或結晶性粉末，不溶于水，但高度溶于脂類等有機溶劑。1989年美國匹茲堡大學Starzl器官移植中心首次將FK506在臨床試用，1994年FDA批準FK506作為肝移植術后的免疫抑制劑用于臨床，隨后FK506廣泛應用于移植醫(yī)學領域，其使用方法為口服或靜脈注射。

    2 作用機制

    他克莫司通過干擾鈣依賴性信號傳導途徑，首先與細胞內(nèi)FK結合蛋白結合，抑制肽基一脯氨酰一順反異構酶的活性，阻斷鈣離子內(nèi)流，激活T細胞核因子不能去磷酸化，抑制T細胞G0向G1轉化，進而抑制T細胞的增殖，使轉錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏；另一方面通過抑制T細胞衍生生長因子而影響B(tài)細胞生長和抗體形成，最終引起免疫抑制而達到治療作用。

    3 藥代學

    口服后達峰濃度時間約1h，與CsA相比，F(xiàn)K506的消化道吸收率不高。已有研究表明在健康受試者、成人及兒童的移植物受者中，F(xiàn)K506的平均口服生物利用度為20%～25%。影響吸收的因素：（1）食物，空腹可加快其吸收，高脂肪、高碳水化合物攝入則減少其吸收。（2）人種，已經(jīng)觀察到存在種族差異：非裔美國人患者需要的劑量比白種人高。而年齡及移植物的類型則與吸收率無關。FK506經(jīng)腸道吸收后主要重新分配到紅細胞，故其全血濃度約為血漿濃度的 10～30倍，在血漿中其血漿蛋白結合率高達99%。FK506主要通過肝臟細胞色素P450-3A酶系統(tǒng)代謝，進行去甲基化和羥化作用 [22]，代謝后的活性產(chǎn)物主要為13-去甲-他克莫司衍生物，其他大部分代謝產(chǎn)物不具免疫抑制活性。在正常成人志愿者試驗中，F(xiàn)K506的消除半衰期為（32±10）h 。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁排泄后由糞便排出體外，經(jīng)尿液排出的約2%。因此，在肝功能不全時需要減少藥物劑量，從藥代動力學的觀點，腎功能不全時無需調(diào)整劑量，但是對于因藥物引起的腎功能異常，則需調(diào)整劑量。

    4 藥物相互作用

    只要能影響肝臟細胞色素P450-3A酶系統(tǒng)的藥物及食物均可影響FK506的血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類、鈣抗劑、HIV蛋白酶抑制劑、抗真菌藥、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵拮抗劑等因可抑制細胞色素P450-3A酶故能增加其血藥濃度，碳酸氫鈉、抗驚厥藥、利福平、地塞米松、西柚汁等可誘導代謝從而降低其血藥濃度，而甲基潑尼松龍與FK506具有協(xié)同作用，在同時使用腎毒性藥物（氨基糖苷類、CsA、兩性霉素B、萬古霉素、非甾體類抗炎等）時可能增加腎毒性。由于FK506的血漿蛋白結合率高，與其他高蛋白結合藥物（如華法林，口服降糖藥和非甾體類抗炎藥）同服時，可能被置換，而相互影響療效。

    5 用藥方法及推薦

    有效血濃度目前中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組指南推薦FK506在兒童PNS中使用劑量為0.1～0.15mg/（kg·d），Q12h口服，服藥前后1h禁食。推薦血藥濃度維持在5～10μg/L，總療程12～24個月，若連續(xù)使用3個月尿蛋白較基線值減少<50%，認為耐藥。Man Chun Chiu等[26]在著作中也建議FK506劑量0.1mg/（kg·d），谷濃度維持在5～10μg/L。6 臨床應用自1990年McCauley等 [1]首次報道將他克莫司用于治療兒童激素耐藥型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS），隨后二十幾年FK506用于兒童PNS的報道共數(shù)十篇，但多數(shù)為個案報道或病例回顧性分析。如表1。

    Loeffler等2004年第1次進行了回顧性報道，發(fā)現(xiàn)16例SRNS患兒經(jīng)過FK506治療完全緩解率達81%，部分緩解率達13%。此后報道中FK506療效也比較樂觀。目前，報道FK506治療兒童PNS觀察病例數(shù)最多的是中國夏正坤等，他們報道了65例PNS患兒，治療總緩解率為83.1%，其中SDNS總緩解率為95.2%，SRNS總緩解率60.9%，F(xiàn)R總緩解率83.8%。但僅少數(shù)學者進行了遠期觀察，Bhimma等報道，22例SRNS患兒經(jīng)FK506治療12個月時，完全緩解8例，部分緩解9例，停止FK506 治療后隨訪27.5個月，5例患兒完全緩解，10例部分緩解，2例復發(fā)，3例患兒由于透析相關并發(fā)癥而死亡。夏正坤等在隨訪中也發(fā)現(xiàn)有12例復發(fā)。Isabel Roberti 等[6]使用 FK506 治療兒童SRNS時，隨訪55個月，發(fā)現(xiàn)總緩解率由最初91%下降至58%，其中病理類型為FSGS的患兒隨訪后緩解率為50%，并且有40%進展為終末腎（平均52個月）。

    有2篇文獻將FK506與CsA治療進行了對照，ManishD Sinha等在2006年比較了10例難治性SDNS患兒（9 MCD,1 FSGS）的治療，發(fā)現(xiàn)FK506在難治性SDNS患兒療效上未見優(yōu)于CsA;Swati Choudhry等[13] 2009年發(fā)表了目前惟一的一篇關于FK506治療兒童PNS的RCT文章，他們將41例SRNS患兒隨機分為兩組，分別給予FK506及CsA治療，觀察1年，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合低劑量糖皮質(zhì)激素治療SRNS的療效相當，但FK506在副作用發(fā)生及復發(fā)風險上優(yōu)于CsA。表1 FK506在兒童PNS中的應用報道

    報道FK506用于兒童PNS治療中的常見不良反應可有：胃腸道反應，血壓升高，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，感染，電解質(zhì)紊亂，肝腎功能受損，血糖升高等等。Pandirikkal等報道1例10歲SRNS男孩口服FK506[劑量0.15mg/（kg·day）]1個月后出現(xiàn)急性腎衰竭，后確診為HUS，停藥2周后腎功能恢復正常。Sanjeev Gulati等也報道了1例患兒出現(xiàn)過FK506誘導的HUS。 Bhatia等發(fā)現(xiàn)1例PNS患兒在治療前就存在不明原因的白細胞下降，激素治療5周無效，腎穿提示FSGS，聯(lián)合CsA后副作用明顯，改服用FK506治療，病程7個月時患兒確診為急性淋巴細胞性白血病，推測在特定體質(zhì)下免疫抑制劑可能增加白血病發(fā)病幾率。Lavjay Butani 等報道了1例患兒在口服FK506后出現(xiàn)淋巴瘤，且患兒EB病毒抗體陰性，筆者認為不能否認該患兒淋巴瘤的發(fā)生與使用FK506無關。

    另外，他克莫司藥品研發(fā)在不斷創(chuàng)新，目前有一種新型的他克莫司緩釋膠囊（Advagraf）出現(xiàn)，在國外已經(jīng)臨床試驗證實與FK506具有同等的安全性和臨床療效，其優(yōu)點是只需每天服用1次，減少了患者的服藥負擔，提高了患兒的依從性。本科在2011年用Advagraf治療了8例PNS患兒，取得了滿意的臨床療效，同時發(fā)現(xiàn)不同的病理類型其所需的有效血藥濃度可以不一致，如激素敏感的PNS有效血藥谷濃度可以在2～3μg/L（另文報告）。7 存在問題及展望他克莫司治療兒童PNS，目前尚缺少多中心、大樣本、前瞻性、隨機對照研究，并且目前他克莫司藥品說明書上的適應癥也僅僅限于各種器官移植后的免疫排斥反應。目前臨床應用主要依據(jù)臨床指南及臨床文獻報道。

    總之，他克莫司治療兒童PNS有尚待拓展的應用前景，雖然目前大多數(shù)報道持肯定意見，但因其價格尚較為昂貴，影響了醫(yī)師及患者對其作為首選，一般作為二、三線用藥，用于SRNS或SDNS，對其循證醫(yī)學證據(jù)的積累及其遠期療效及遠期副作用有待今后臨床更深入積累資料。（中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學雜志 2012年8月10卷9期丁娟娟綜述，肖慧捷審校）