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    T2DM 進(jìn)展需要數(shù)年的過程，隨著血糖水平的變化，胰島素敏感性 、胰島素分泌量、胰島β細(xì)胞的功能都將發(fā)生改變。疾病初期特點(diǎn)是胰島素抵抗伴隨由于胰島細(xì)胞數(shù)量減少而導(dǎo)致的早時(shí)相胰島素分泌不足。這導(dǎo)致血糖輕度升高，臨床稱為“糖耐量減低 IGT”:即 75g OGTT 試驗(yàn)，空腹血糖 < 7.0 mmol/L、餐后兩小時(shí)血糖為 7.8–11.1 mmol/L.

    人們注意到，此階段進(jìn)行糖尿病教育、飲食管理、加強(qiáng)體育鍛煉以及加用口服降糖藥可以阻止 IGT 向 T2DM 的轉(zhuǎn)變。然而，如果在此基礎(chǔ)上血糖進(jìn)一步升高，糖毒性以及脂毒性對(duì)于β胰島細(xì)胞的損傷將進(jìn)一步加重病情的變化，將會(huì)發(fā)展為 T2DM.大部分初診的 T2DM 病人需要使用胰島素強(qiáng)化治療使 HbA1C 維持在 7% 以下。

    大量臨床研究（包括 ACCORD、ADVANCE、VADT、ORIGIN、EASIE、EARLY、GLORY）發(fā)現(xiàn)，短期強(qiáng)化血糖控制，可以改變因高血糖造成的不良后果包括對(duì)心血管并發(fā)癥的影響。本文將綜述以上研究，探討 T2DM 病人早期使用胰島素治療的臨床獲益，該文由 M. Hanefeld 教授于 2014 年 10 月 28 日發(fā)表在 Diabetes Metabolism 雜志。

    1. 血糖控制對(duì)心血管疾病的影響

    糖尿病是心血管疾病的一個(gè)***危險(xiǎn)因素，血糖水平與心血管疾病的關(guān)系已逐漸明晰。包括 DIS、UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT 在內(nèi)的許多大型臨床研究已表明：加強(qiáng)血糖控制將有助于降低 2 型糖尿病病人心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

    盡管研究結(jié)果不完全一致，Turnbull 等對(duì) UKPDS、ACCORD、ADVANCE、 VADT 的一項(xiàng) meta 分析發(fā)現(xiàn)：與未進(jìn)行血糖強(qiáng)化管理的病人相比，強(qiáng)化血糖控制可以使大心血管事件的發(fā)生降低 9%.此大血管事件發(fā)病率的降低，可使心急梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)減少 15%.

    2.ORIGIN 研究以及早期胰島素治療的影響

    ORIGIN 研究發(fā)現(xiàn)：早期治療使空腹血糖≦5.3mmol/l, 可以阻止 IGT 向 T2DM 的演變，于此同時(shí)可以降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入 IFG、IGT 或患有 T2DM 的 12,537 例患者，觀察分別采用甘精胰島素、標(biāo)準(zhǔn)療法治療使血糖達(dá)標(biāo)（空腹血糖≦5.3mmol/l）后心血管事件的不同結(jié)局。

    與 ACCORD、ADVANCE、VADT 研究不同，ORIGIN 研究納入對(duì)象的 T2DM 病程均較短，并且 HbA1C 基線水平較低。在研究開始，甘精胰島素治療組有 11.7% 病人患有 IGT 或 IFG, 標(biāo)準(zhǔn)療法治療組為 11.4%.隨訪 6.2 年后，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，甘精胰島素治療組病人發(fā)展為 T2DM 的比例減少 20%.

    這表明早期使用最佳療法控制血糖的重要性。在研究結(jié)束時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，甘精胰島素治療組很少需要額外降糖措施（不需口服降糖藥比例：甘精胰島素治療組 31.5%VS 標(biāo)準(zhǔn)治療組 19.2%）。

    總之，ORIGIN 研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于有心血管危險(xiǎn)因素的患者來說，長期使用甘精胰島素是安全的，并且更有效的控制血糖、降低低血糖的發(fā)生率、輕度的體重增加、減少了額外使用口服降糖藥或者其他胰島素的概率。但對(duì)與心血管的結(jié)局未見到明顯異常。

    3. 研究發(fā)現(xiàn)早期胰島素治療對(duì)心血管無明顯益處

    EARLY 納入使用二甲雙胍治療失敗的 1438 例 T2DM 病人給予甘精胰島素治療 24 周發(fā)現(xiàn)：早期使用胰島素治療是安全有效的，可以使平均 HbA1C 從 8.69% 下降到 7.39% 并且很少發(fā)生低血糖。

    GLORY 研究納入未用藥的 75 例 T2DM 病人，分別給予二甲雙胍或者甘精胰島素治療 36 周發(fā)現(xiàn)：與二甲雙胍治療相比，甘精胰島素可以明顯改善空腹血糖水平、保護(hù)胰島細(xì)胞功能，但兩組對(duì)于餐后血糖和內(nèi)皮細(xì)胞功能改善無明顯差異。

    EASIE 納入使用單一二甲雙胍治療血糖未達(dá)標(biāo)的 515 例患者分別給予甘精胰島素或者西格列汀治療 24 周發(fā)現(xiàn)：甘精胰島素比西格列汀更加有效的降低了 HbA1C 水平（-1.72%VS-1.13%）。Alvarsson 等對(duì)未治療的 49 例 T2DM 病人給予甘精胰島素或磺脲類藥物治療 6 年后發(fā)現(xiàn)：兩組治療血糖均達(dá)標(biāo)，然而早期使用胰島素治療組更好的保護(hù)了β胰島細(xì)胞功能。

    作者解釋道：外源性胰島素的攝取減少了內(nèi)源性胰島素的分泌，從而使剩余的胰島細(xì)胞得到休息避免大量凋亡。BEGIN 納入 1030 例使用口服降糖藥血糖未達(dá)標(biāo)的 T2DM 患者，使用甘精胰島素加服二甲雙胍或者德谷胰島素加服二甲雙胍。研究發(fā)現(xiàn)： 對(duì)于糖化血紅蛋白改善，二者無明顯差異。

    但一項(xiàng) meta 分析表明：德谷胰島素可以增加心血管病死亡率、非致死性心肌梗死發(fā)生率、非致死性中風(fēng)發(fā)和不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生率。正是基于對(duì)心血管系統(tǒng)的安全性，美國 FDA 正在復(fù)查評(píng)估德谷胰島素。Meneghini 納入未使用胰島素的 457 例 T2DM 病人，分別使用地特胰島素和甘精胰島素 26 周。

    研究表明：對(duì)與糖化血紅蛋白改善二者無明顯差異。盡管兩組均使用胰島素控制血糖，但在研究終點(diǎn)糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率（≦7.0%），甘精胰島素組明顯高于地特胰島素組（53%VS38%）。以上的研究均表明，早期使用甘精胰島素作為一線或者二線治療是安全有效的，但以上研究并未提出將胰島素治療作為臨床治療的首選。

    4. 早期強(qiáng)化胰島素治療（TIIT）對(duì)β胰島細(xì)胞的影響

    大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期迅速控制血糖達(dá)標(biāo)可以明顯保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。Li 等研究發(fā)現(xiàn)疾病初期短期胰島素強(qiáng)化治療后胰島β細(xì)胞功能明顯改善，病人可以僅僅通過生活方式管理來維持正常的糖耐量。

    Chen 等納入 50 例使用胰島素強(qiáng)化治療在 10-14 天內(nèi)血糖達(dá)標(biāo)的 50 例新診斷 T2DM 患者，隨后分別予以口服降糖藥或者胰島素治療 6 個(gè)月。研究結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)，胰島素治療組 HbA1C 平均值低于口服藥物治療組（6.33%VS7.50%），并且胰島β細(xì)胞改善更明顯。

    5. 早期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)炎癥因子以及內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

    Chen 等納入 138 例新診斷的 T2DM 病人，發(fā)現(xiàn) TNF-α的水平明顯升高。TIIT 治療可以降低空腹血糖水平、改善胰島細(xì)胞功能、降低 TNF-α濃度。

    作者解釋道：降低 TNF-α等炎癥因子可以明顯改善胰島細(xì)胞功能。Li 等納入隨機(jī)使用胰島素強(qiáng)化治療（每日三次 + 睡前胰島素，血糖控制范圍 FPG4.0-6.1mmol/l、PPG5.0-7.8mmol/l）或常規(guī)胰島素治療（預(yù)混胰島素每日兩次，血糖控制范圍 FPG 6.0-8.0mmol/l 、PPG 9.0-11.1mmol/l）的 42 例新診斷 2 型糖尿病患者， 比較兩組血清脂聯(lián)素以及內(nèi)皮細(xì)胞功能。

    在血糖達(dá)標(biāo)兩周后研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化胰島素治療組能明顯增加血清脂聯(lián)素、NO 濃度，并且更大程度的改善了內(nèi)皮細(xì)胞功能。Tian 等納入 116 例新診斷 2 型糖尿病病人，隨機(jī)使用口服降糖藥加用降壓藥和降脂藥物或者使用胰島素強(qiáng)化治療。研究發(fā)現(xiàn)：與多種口服藥聯(lián)合治療相比，胰島素強(qiáng)化治療能明顯改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。這些研究均表明了快速控制血糖對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。

    結(jié)論

    盡管長期使用胰島素控制血糖并沒有明顯的臨床獲益，然而對(duì)于新診斷 T2DM 和血糖升高患者早期給予短期胰島素強(qiáng)化治療可以使 50% 的病人迅速控制血糖并在以后僅通過生活方式管理來維持血糖濃度穩(wěn)定。短期胰島素強(qiáng)化治療可以通過迅速降低血糖以減輕糖毒性和脂毒性對(duì)胰島β細(xì)胞的損害。

    因此，對(duì)于新診斷的 HbA1C>9.0% 的 T2DM 患者均需短期胰島素強(qiáng)化治療，血糖控制目標(biāo)要根據(jù)個(gè)體特征來確定。另外，推薦早期使用胰島素作為二線療法，與晚期胰島素治療相比，早期胰島素治療可減少低血糖的發(fā)生，并且可以更好的保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。