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    目前，來自哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（CUMC）、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院和布蘭迪斯大學(xué)的一個研究小組，發(fā)明了一種全新的方法治療涉及retromer蛋白復(fù)合體的阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's disease）。Retromer在神經(jīng)元中起著至關(guān)重要的作用，使淀粉樣前體蛋白（APP）擺脫APP裂解的細胞區(qū)域，產(chǎn)生潛在的有毒副產(chǎn)物β淀粉樣蛋白，β淀粉樣蛋白被認為有助于老年癡呆癥的發(fā)展。

    使用計算機虛擬篩選，研究人員確定了一類新的化合物，稱為藥理學(xué)伴侶（pharmacologic chaperones），能顯著增加培養(yǎng)海馬神經(jīng)元中的retromer水平，降低β淀粉樣蛋白水平，而沒有明顯的細胞毒性。這項研究發(fā)表在2014年4月20日的《Nature Chemical Biology》雜志。

    本文資深作者、CUMC的Taub 阿爾茨海默氏病和衰老大腦研究所阿爾茨海默氏病研究中心主任Scott Small博士指出：“我們的調(diào)查結(jié)果確定了一類全新的藥物，它們能夠通過靶定細胞生物學(xué)而不是分子生物學(xué)中中的一個缺陷，來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。據(jù)證明，這種方法可能比神經(jīng)疾病的常規(guī)療法更加安全和有效，常規(guī)療法通常靶定單一的蛋白。”

    在2005年，Small博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默氏病患者大腦中retromer不足。他們表明，在培養(yǎng)的神經(jīng)元中，降低retromer水平可提高β淀粉樣蛋白的水平，而提高retromer水平則具有相反的效果。三年后，他指出，在動物模型中減少retromer也具有相同的作用，這些變化可導(dǎo)致阿爾茨海默氏病相關(guān)的癥狀。Retromer異常在帕金森氏病病中也被觀察到。

    在一次科學(xué)會議的討論中，Small博士和共同資深作者Gregory A. Petsko教授、Dagmar Ringe博士一起，開始想知道是否有一種方法能夠使retromer穩(wěn)定（即，防止其降解）和增強其功能。

    其他研究人員已經(jīng)確定了retromer的三維結(jié)構(gòu)。Ringe博士稱：“我們的挑戰(zhàn)是要找到小分子或藥物分子伴侶，能結(jié)合retromer的薄弱點，并穩(wěn)定整個蛋白復(fù)合物。”

    這一切是通過計算機虛擬完成，篩選已知的化合物，模擬化合物如何與retromer蛋白復(fù)合物對接。（在常規(guī)篩選中，對化合物進行物理測試，以弄清它們是否與預(yù)期目標(biāo)相互作用，這是一個昂貴而冗長的過程。）通過篩選，研究人員確定了100種潛在的retromer穩(wěn)定候選化合物，其中24種表現(xiàn)出特別的前景。研究發(fā)現(xiàn)，其中一種化合物（稱為R55），可在復(fù)合物經(jīng)受熱應(yīng)力時，顯著增加retromer的穩(wěn)定性。

    然后，研究人員著眼于R55如何影響海馬神經(jīng)元——參與學(xué)習(xí)和記憶的一種關(guān)鍵腦結(jié)構(gòu)。本文第一作者、CUMC臨床病理學(xué)和細胞生物學(xué)助理教授Diego Berman指出：“一個問題是，這種化合物可能會有毒。但是在細胞培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元中，我們發(fā)現(xiàn)R55是相對無毒的。”

    更重要的是，隨后的實驗表明，在取自健康小鼠和阿爾茨海默氏病小鼠模型的神經(jīng)元培養(yǎng)物中，化合物可顯著增加retromer水平，并降低β淀粉樣蛋白水平。目前，研究人員正在檢測R55在真實小鼠模型中的臨床療效。

    Petsko博士稱：“這種特殊化合物取得成功的可能性很低，但是本文提供了retromer藥理學(xué)伴侶功效的原理論證。我們正在檢測R55，我們也將開發(fā)化學(xué)類似物，希望找到更有效的化合物。”