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骨質(zhì)疏松癥遺傳學(xué)研究-分子與統(tǒng)計(jì)遺傳研究室

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骨質(zhì)疏松癥遺傳學(xué)研究
譚麗君
分子與統(tǒng)計(jì)遺傳研究室
2009.5.22
骨質(zhì)疏松癥
骨骼過脆能導(dǎo)致低創(chuàng)傷性骨折 
內(nèi)在骨骼因素:低骨量，不利的皮質(zhì)骨幾何學(xué)參數(shù), 較小的骨大小，不利的松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)以及緩慢或無效的骨組織微損傷修復(fù)。
外在因素: 摔倒傾向。
骨量的測量
骨密度的決定因素
環(huán)境因素約占15-45%（環(huán)境因素及其之間的相互作用）（吸煙、營養(yǎng)、鍛煉、疾病、藥物治療、飲酒量等）；
遺傳因素約占55-85%（基因及上位效應(yīng)）；
基因x環(huán)境相互作用~%？
遺傳率
分離分析
無主基因(Guegen et al., 1995)；
有主基因(Livshits et al., 1996; 1999; 2002; Cardon et al., 2000; Deng et al., 2002; Liu et al., 2003a, b)。
骨質(zhì)疏松癥的分子遺傳學(xué)研究目標(biāo)
鑒定骨質(zhì)疏松性骨折（OF）的風(fēng)險(xiǎn)基因
—發(fā)展有效的分子遺傳標(biāo)記用于診斷、預(yù)防、早期干預(yù)和個(gè)體化治療
—開展已鑒定基因突變的分子與細(xì)胞功能研究以加快藥物開發(fā)和療效研究
研究策略
隨機(jī)樣本關(guān)聯(lián)研究
家系連鎖研究
同胞對(duì)連鎖研究
與骨表型關(guān)聯(lián)的候選基因（1）
與骨表型關(guān)聯(lián)的候選基因 (2)
維生素D受體（VDR）基因 (12q12-14)
維生素D（VD）調(diào)節(jié)腸鈣吸收、破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性及PTH的產(chǎn)量。
VDR調(diào)節(jié)1,25(OH)2D3的生物學(xué)作用。
VDR基因的突變導(dǎo)致遺傳性的維生素D耐受性佝僂病。
敲除VDR基因的小鼠出現(xiàn)低骨量、低血鈣和甲旁亢癥狀。
Morrison et al. (1994)：Bsm I位點(diǎn)多態(tài)性與BMD有顯著性關(guān)聯(lián)。
元分析（ Meta-**yses ）：BMD與VDR基因相關(guān)聯(lián)(Cooper et al., 1996; Gong et al., 1999)。
雌激素 受體（ER-）基因(6q25)
ER-調(diào)節(jié)雌激素的生理學(xué)效應(yīng)。
ER-在人體的成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞中均有表達(dá)。
ER-基因無義突變造成的雌激素耐受導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥(Smith et al. 1994)。
Sano et al. (1995)：日本婦女中TA重復(fù)多態(tài)性與BMD存在關(guān)聯(lián)。
元分析：Xba I位點(diǎn)多態(tài)性與BMD和OF均存在關(guān)聯(lián)(Ioannidis et al., 2002)。
COLIA1 基因 (17q21-q22)
COLIA1基因編碼骨基質(zhì)蛋白中最多的細(xì)胞外蛋白，Ⅰ型膠原蛋白α1(I)蛋白鏈。 
COLIA1 編碼區(qū)變異導(dǎo)致成骨不全癥。
COLIA1基因敲除鼠骨量減少，骨折風(fēng)險(xiǎn)性升高。 
Grant et al. (1996)闡述Sp1結(jié)合基序中 G→T多態(tài)性與BMD和OF有關(guān)； 
元分析：Sp1 多態(tài)性與BMD和OF有關(guān)(Mann et al., 2001; Efstathiadou et al., 2001)；
Sp1多態(tài)性可能是功能變異位點(diǎn) (Mann et al., 2001)。 
相互作用研究
ER-α和VDR基因與骨密度分析(Willings et al., 1998)； 
VDR和COL1a1基因與骨質(zhì)疏松性骨折 (Uitterlinden et al. 2001); 
VDR基因和Ca2+攝入引起骨密度改變(Ferrari et al., 1995; Krall et al., 1995; Kiel et al., 1997); 
ER-α和VDR基因在雌激素替代療法中引起骨密度改變(Deng et al., 1998). 

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