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    從第一個(gè)非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）阿司匹林問(wèn)世，非甾體抗炎藥（NSAIDs）已有百余年歷史。現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療各種風(fēng)濕性疾病、心腦血管疾病。與非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)的重要?dú)v史事件包括：20世紀(jì)70年代John Vane發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，并獲得1982年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；20世紀(jì)90年代環(huán)氧化酶同工酶的發(fā)現(xiàn)和COX-2選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）問(wèn)世；進(jìn)入21世紀(jì)，COX-2選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）心血管不良事件的發(fā)現(xiàn)，NASAIDs胃腸道不良反應(yīng)的重新認(rèn)識(shí)等。

    一、對(duì)COX同工酶的再認(rèn)識(shí)

    20世紀(jì)90年代，因?yàn)镮L-1能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白，而這種誘導(dǎo)作用可被糖皮質(zhì)激素所抑制，從而發(fā)現(xiàn)COX存在異構(gòu)體COX-1和COX-2。當(dāng)時(shí)認(rèn)為COX-1是維持人體生理需要的要素酶，該酶促進(jìn)生理需要的前列腺素（PGs）合成，具有調(diào)節(jié)外周血管阻力，維持腎血流量，保護(hù)胃黏膜及調(diào)節(jié)血小板聚集等功能。COX-2為誘導(dǎo)酶，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌或內(nèi)皮細(xì)胞等在致炎因子或細(xì)胞因子誘導(dǎo)下可產(chǎn)生大量的COX-2，進(jìn)而促進(jìn)組織大量合成致炎性PGs，引起組織的炎癥反應(yīng)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥理作用和不良反應(yīng)取決于其分別對(duì)COX-1和COX-2抑制程度：對(duì)COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致消化道、腎等不良反應(yīng)就越大；而對(duì)COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。昔布類非甾體抗炎藥（NSAIDs）（選擇性COX-2抑制劑）即在此理論背景下應(yīng)運(yùn)而生，代表藥物為羅非昔布和塞來(lái)昔布，其主要優(yōu)勢(shì)為胃腸道不良反應(yīng)少。但其后的研究發(fā)現(xiàn)COX-2也參與了許多生理功能，包括腎臟發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)功能、血流調(diào)節(jié)、骨代謝、組織修復(fù)和生殖功能等。隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，更多不良反應(yīng)也得到進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，其中選擇性COX-2抑制劑對(duì)血小板上COX-1及血栓素A2（TXA2）無(wú)抑制作用導(dǎo)致的心血管不良事件尤為突出。

    二、非甾體抗炎藥（NSAIDs）胃腸道不良反應(yīng)再認(rèn)識(shí)

    非甾體抗炎藥（NSAIDs）的上消化道不良反應(yīng)一直是人們關(guān)注的問(wèn)題。非甾體抗炎藥（NSAIDs）可引起上消化道炎癥、糜爛、潰瘍、出血，其機(jī)制被認(rèn)為是PGs減少、白三烯增加、胃蠕動(dòng)增強(qiáng)、黏膜血供減少及中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)，從而導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生、脂質(zhì)過(guò)氧化、血管滲透性增加，出現(xiàn)胃黏膜損傷。為降低非甾體抗炎藥（NSAIDs）的上消化道不良反應(yīng)，已研制出多種劑型如栓劑、腸溶片等，但該類劑型僅能減少藥物對(duì)上消化道的局部刺激，在降低胃腸道出血、穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)。多數(shù)臨床研究證明質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、米索前列醇能防止上消化道不良反應(yīng)。PPI具有高效抑制胃酸分泌、改善胃黏膜血流、增加內(nèi)源性PGs合成等作用，是防止非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)性胃病的首選藥物。而H2受體阻滯劑（H2RA）和胃黏膜保護(hù)藥作用稍差，雙倍劑量的H2RA才可能具有防止上消化道不良反應(yīng)的作用。使用選擇性COX-2抑制劑可顯著降低上消化道不良反應(yīng)，能防止?jié)?、出血及其?fù)發(fā)。非甾體抗炎藥（NSAIDs）引起上消化道不良反應(yīng)的高危因素包括：高齡、既往潰瘍史、同時(shí)使用皮質(zhì)類固醇、高劑量非甾體抗炎藥（NSAIDs）（包括同時(shí)服用兩種及以上非甾體抗炎藥（NSAIDs））、同時(shí)服用抗凝制劑、嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病等。對(duì)有上消化道潰瘍、出血高危因素的個(gè)體應(yīng)使用選擇性COX-2抑制劑，必要時(shí)加用PPI。但對(duì)照研究顯示選擇性COX-2抑制劑并非胃黏膜保護(hù)劑，上消化道不良反應(yīng)仍然存在并多于空白對(duì)照。

    非甾體抗炎藥（NSAIDs）引起的下消化道不良反應(yīng)日益受到重視，目前認(rèn)為非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)性腸病發(fā)生率甚至超過(guò)胃黏膜損傷。Graham等[2]對(duì)慢性非甾體抗炎藥（NSAIDs）服用者行膠囊內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)有71%的患者發(fā)生了小腸損傷，包括下消化道炎癥、糜爛、潰瘍、出血、蛋白丟失性腸病，甚至出現(xiàn)透明膈和腸梗阻。但腸道檢查手段有限、費(fèi)用昂貴，所以非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)性腸病漏診率很高。由于胃黏膜、胃液與腸黏膜、腸液的組成成分和防御機(jī)制有很大差異，人們對(duì)非甾體抗炎藥（NSAIDs）下消化道不良反應(yīng)的機(jī)制了解甚少。COX依賴性機(jī)制可能也在非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)性腸病的發(fā)生中起了一定的作用，COX在腸黏膜屏障功能、修復(fù)機(jī)制及調(diào)節(jié)腸絨毛血流中均具有重要作用。此外，非甾體抗炎藥（NSAIDs）的腸肝循環(huán)機(jī)制也扮演了重要角色，阿司匹林因不能經(jīng)膽汁分泌，故其腸道損傷較小。目前尚缺乏非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)性腸病有效的藥物治療證據(jù)，已知PPI對(duì)非甾體抗炎藥（NSAIDs）下消化道不良反應(yīng)無(wú)益，而胃黏膜保護(hù)劑和米索前列醇的作用也需要更多的研究。有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，甲硝唑?qū)Ψ晴摅w抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)性腸病具有一定的作用[4]；柳氮磺胺吡啶能降低非甾體抗炎藥（NSAIDs）服用者的腸通透性，可能對(duì)非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)性腸病也具有一定的治療作用。

    三、非甾體抗炎藥（NSAIDs）心血管不良事件的再認(rèn)識(shí)

    VIGOR試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)羅非昔布組心腦血管不良事件顯著增加，APPROVe的研究進(jìn)一步證實(shí)羅非昔布增加心腦血管不良事件并導(dǎo)致羅非昔布撤市，默沙東公司遭受重大損失，食品和藥物管理局（FDA）要求塞來(lái)昔布黑框警告。

    從既往大型臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，選擇性COX-2抑制劑心腦血管不良事件與每日劑量、療程長(zhǎng)短、對(duì)照藥物有關(guān)。與空白對(duì)照或萘普生相比，大劑量、長(zhǎng)療程使用選擇性COX-2抑制劑顯著增加心腦血管不良事件發(fā)生率。APPROVe試驗(yàn)終止后，84%的羅非昔布組患者、83%的安慰劑組患者接受隨訪，中位數(shù)隨訪時(shí)間分別為537.5 d和550 d。隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心血管事件在用藥6周即出現(xiàn)，而不是過(guò)去認(rèn)為的18個(gè)月后。停藥后羅非昔布組和安慰劑組分別有52例和32例患者發(fā)生心血管事件。時(shí)間持續(xù)1年，HR為1.4。

    目前認(rèn)為心腦血管不良事件是非甾體抗炎藥（NSAIDs）的類效應(yīng)，在非甾體抗炎藥（NSAIDs）中，萘普生引起心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)可能最低。對(duì)COX-1抑制越多，其心腦血管不良事件越少，但上消化道不良反應(yīng)越多；對(duì)COX-2抑制越多，其上消化道不良反應(yīng)越少，但心腦血管不良事件越多。其機(jī)制與血小板上COX-1受抑制有關(guān)。在有心腦血管高危因素人群如有缺血性心臟病或腦中風(fēng)、高血壓、高血脂、糖尿病或外周動(dòng)脈疾病患者，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）應(yīng)避免使用選擇性COX-2抑制劑，即使選擇性COX-2抑制劑和阿司匹林聯(lián)合也不能降低心腦血管不良事件發(fā)生率，而萘普生可能是較好的選擇之一。

    四、非甾體抗炎藥（NSAIDs）使用指南解讀

    2006年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)有關(guān)非甾體抗炎藥（NSAIDs）使用共識(shí)認(rèn)為，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥物要掌握適應(yīng)癥和進(jìn)行心血管和消化系統(tǒng)危險(xiǎn)分層；限制用藥時(shí)間和劑量；避免多種非甾體抗炎藥（NSAIDs）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）加阿司匹林、非甾體抗炎藥（NSAIDs）加糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用；治療已知的幽門螺桿菌（Hp）感染，但危險(xiǎn)性一般的患者開始用非甾體抗炎藥（NSAIDs）前，也不必常規(guī)篩查Hp；對(duì)有胃腸高風(fēng)險(xiǎn)患者，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）要加用胃腸保護(hù)藥，而PPI為首選，非甾體抗炎藥（NSAIDs）加PPI比單用非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）更安全，米索前列醇保護(hù)胃腸黏膜有效但患者耐受性差，H2RA不能充分保護(hù)胃黏膜，并不能消除胃腸（GI）危險(xiǎn)性，特別是有高GI風(fēng)險(xiǎn)的患者。單用昔布類可降低GI風(fēng)險(xiǎn)，但可能伴心血管危險(xiǎn)增加。

    2006年英國(guó)**臨床規(guī)范研究所和2007年的國(guó)際處方指南也建議使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）應(yīng)進(jìn)行心血管和消化系統(tǒng)危險(xiǎn)分層，對(duì)于僅有胃腸道高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）加胃腸道黏膜保護(hù)藥或選擇性COX-2抑制劑；對(duì)于僅有心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議使用萘普生，如需合用阿司匹林可加PPI保護(hù)胃腸黏膜；如同時(shí)有胃腸道和心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議使用萘普生加PPI，如果此前有消化道出血，建議選擇性COX-2抑制劑加PPI治療。

    2008年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南提出：目前尚無(wú)充分的證據(jù)表明某種非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥物療效優(yōu)于其他非甾體抗炎藥（NSAIDs），患者對(duì)一種非甾體抗炎藥（NSAIDs）反應(yīng)不佳時(shí)，可以試用其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）。為減少非甾體抗炎藥（NSAIDs）毒副反應(yīng)，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）劑量應(yīng)盡可能小、時(shí)間應(yīng)盡可能短，避免兩種非甾體抗炎藥（NSAIDs）聯(lián)用，避免與激素、阿司匹林聯(lián)用，如果聯(lián)用，則應(yīng)加用PPI或米索前列醇。心血管危險(xiǎn)增加是非甾體抗炎藥（NSAIDs）的類反應(yīng)。對(duì)高度心血管風(fēng)險(xiǎn)患者，如果聯(lián)用阿司匹林和非甾體抗炎藥（NSAIDs），應(yīng)首先選擇對(duì)乙酰胺基酚或萘普生。如果患者服用低劑量阿司匹林預(yù)防心血管事件，應(yīng)避免服用布洛芬。因?yàn)榘⑺酒チ峙c布洛芬之間有潛在的藥物相互作用，會(huì)降低心血管保護(hù)作用。如果患者有胃腸道出血的危險(xiǎn)因素，在使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時(shí)應(yīng)聯(lián)用米索前列醇或PPI以減小胃腸道出血的危險(xiǎn)。如果患者有肝腎功能不全，應(yīng)避免服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）?；颊咴趹?yīng)用華法林、肝素或其他抗凝劑進(jìn)行完全抗凝，有血小板減少癥者應(yīng)避免應(yīng)用非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs），因?yàn)樗鼈兛赡茉黾映鲅奈ｋU(xiǎn)。監(jiān)測(cè)潛在的藥物毒性作用還應(yīng)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎功能、肝功能及血壓。

    盡管非甾體抗炎藥（NSAIDs）有眾多的不良反應(yīng)，但百年來(lái)非甾體抗炎藥（NSAIDs）已是緩解眾多疾病的利器。隨著非甾體抗炎藥（NSAIDs）在更多領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，認(rèn)識(shí)非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用和不良反應(yīng)、綜合評(píng)價(jià)其安全性是我們工作的重要內(nèi)容。我們需要更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)更全面地認(rèn)識(shí)非甾體抗炎藥（NSAIDs），科學(xué)理解非甾體抗炎藥（NSAIDs）使用指南，才能趨利避害，讓非甾體抗炎藥（NSAIDs）更多造福人類。（非甾體抗炎藥（NSAIDs）的再認(rèn)識(shí)）