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    結(jié)腸癌是一種嚴(yán)重的疾病，是全球癌癥相關(guān)死亡的一個(gè)首要原因，其死亡人數(shù)正在上升，從1990年的5萬到2010年70萬。盡管科學(xué)家們對推動(dòng)并促成這種疾病的遺傳突變有了越來越多的認(rèn)識(shí)，但是這個(gè)數(shù)字仍然呈增長勢頭。最近，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的一組研究人員，發(fā)現(xiàn)了該疾病的一個(gè)新元兇——一種稱為MSI2的蛋白質(zhì)。
 

    他們的研究結(jié)果，為結(jié)直腸癌的干預(yù)治療提供了新靶點(diǎn)，并增強(qiáng)了我們對于癌癥發(fā)生、發(fā)展復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)。對MSI2進(jìn)一步研究，可能有助于解釋“為什么該疾病可以在沉寂了多年之后重新復(fù)發(fā)”.

    本文通訊作者分別是中國農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)院副教授于政權(quán)和賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院動(dòng)物生物學(xué)系助理教授Christopher lengner.相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在三月十六日的《自然通訊》（Nature Communications）。延伸閱讀：中美學(xué)者：驅(qū)使癌細(xì)胞改變狀態(tài)的蛋白。

    Lengner教授的研究一直集中在“干細(xì)胞如何能夠分化成多種類型的細(xì)胞”,這種能力被稱為干細(xì)胞效力。他實(shí)驗(yàn)室的工作與一些癌癥研究一致，認(rèn)為一群所謂的癌癥干細(xì)胞負(fù)責(zé)維持體內(nèi)的腫瘤（一旦腫瘤建立），正如正常的干細(xì)胞負(fù)責(zé)我們健康細(xì)胞的不斷更新和維持。

    在早期的研究中，Lengner和Kharas發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白（稱為MSI2）對支持造血干細(xì)胞的效力發(fā)揮了作用。有研究發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)在血液腫瘤中也是高度活躍的。然而，不同于其他已得到確認(rèn)的基因——當(dāng)發(fā)生突變時(shí)可導(dǎo)致腫瘤的形成增加，MSI2基因本身在腫瘤中并不直接突變。相反的，隨著癌癥的進(jìn)展，正常的、完整的基因變得高度活躍。

    當(dāng)MSI2是活躍時(shí)，該蛋白質(zhì)可促發(fā)癌癥，但不是通過改變RNA制造蛋白質(zhì)的能力來改變基因的表達(dá)。因此，直到現(xiàn)在，用傳統(tǒng)的研究方法無法檢測MSI2,這些方法主要旨在確定DNA序列中的突變和基因表達(dá)模式的變化。

    相反，在當(dāng)前的工作中，該研究小組進(jìn)行分析，以尋找在癌組織（而不是正常組織）中高表達(dá)的RNA轉(zhuǎn)錄本。他們發(fā)現(xiàn)，MSI2的過度表達(dá)是結(jié)腸癌腫瘤的一個(gè)共同特點(diǎn)。此外，當(dāng)他們檢測缺乏APC（一個(gè)關(guān)鍵蛋白，當(dāng)失去的時(shí)候，可引起結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)激增）的小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物有高水平的MSI2表達(dá)。

    接下來，他們使用結(jié)直腸癌細(xì)胞株，實(shí)驗(yàn)性地阻斷MSI2的活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長被強(qiáng)烈抑制，這是MSI2促進(jìn)腫瘤生長的另一個(gè)標(biāo)志。

    然后，研究人員使用動(dòng)物模型來探究MSI2在整個(gè)生物體中的表現(xiàn)。他們飼養(yǎng)小鼠，誘導(dǎo)腸道MSI2的過度表達(dá)，發(fā)現(xiàn)小鼠看起來與已經(jīng)缺失APC的小鼠很相似；小鼠的細(xì)胞失去了分化的能力，動(dòng)物在三天或四天內(nèi)死亡。

    Lengner說：“發(fā)現(xiàn)這樣一種引人注目的表型，真的很不尋常。”

    這些小鼠的RNA轉(zhuǎn)錄本模式與缺乏APC的小鼠幾乎相同，但帶不直接影響APC的水平，這表明MSI2作用于APC的下游。他們還發(fā)現(xiàn)，MSI2似乎作用于一個(gè)分子通路，***于另一個(gè)由APC缺失而激活的關(guān)鍵致癌途徑，稱為Wnt /β-catenin信號(hào)通路。

    Lengner說：“過去15年來的教條是：結(jié)直腸癌是由觸發(fā)β-catenin活化的APC缺失引發(fā)的，轉(zhuǎn)而促使干細(xì)胞的分裂失控。但最近有證據(jù)表明，雖然β-catenin是APC缺失下游的一個(gè)重要抑癌基因，APC缺失不是僅僅是導(dǎo)致腫瘤形成的唯一途徑。根據(jù)我們的結(jié)果，我們認(rèn)為APC損失下游的MSI2激活，可驅(qū)動(dòng)這一干細(xì)胞代謝活化，并阻斷體干細(xì)胞分化。”

    為了弄清MSI2是如何做到這一點(diǎn)的，Lengner和同事們研究了腸內(nèi)壁細(xì)胞中MSI2（本身是一個(gè)RNA結(jié)合蛋白）結(jié)合的所有RNA轉(zhuǎn)錄本。特別有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)，MSI2結(jié)合幾個(gè)腫瘤抑制基因，其中一個(gè)是PTEN——著名的腫瘤抑制基因，它的缺失可促進(jìn)許多組織中的腫瘤進(jìn)展。

    進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MSI2通過抑制Pten和其他機(jī)制，通過一個(gè)蛋白復(fù)合物（稱為mTORC1）促進(jìn)細(xì)胞代謝的激活。

    Lengner說：“通常mTORC1復(fù)合物是通過營養(yǎng)物質(zhì)的可用性和生長因子的存在而緊密調(diào)控的，幫助細(xì)胞生成細(xì)胞分裂時(shí)新細(xì)胞形成所需的構(gòu)建模塊。在大腸癌的情況下，通過MSI2不斷激活mTORC1,可使癌細(xì)胞能夠不斷產(chǎn)生新細(xì)胞形成所需的材料，從而促使生長失控，最終導(dǎo)致侵襲性腫瘤的形成。”

    Lengner指出，靶定mTORC1的藥物已經(jīng)存在，可以與靶定Wnt /β-catenin通路的治療方法相結(jié)合，來更好地治療結(jié)直腸癌。

    這也可能會(huì)帶來一條新的、有效的癌癥治療方法。Lengner和同事們也檢測了休眠腫瘤干細(xì)胞在維持癌癥和導(dǎo)致明顯緩解后復(fù)發(fā)中的作用。

    Lengner表示：“這真正是我們的目標(biāo)，探討MSI2是否在那些休眠干細(xì)胞的控制過程中發(fā)揮作用，并可能使癌癥仍然隱藏在身體里。”