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    病毒性肝炎在我國相當常見，乙型肝炎病毒 （HBV） 和丙型肝炎病毒 （HCV） 感染者分別為 2000 萬和 560 萬。肝炎患者的血小板減少發(fā)生率為 10.6%-17.7%,HCV 比 HBV 更易發(fā)生血小板減少（發(fā)生率分別為 17.7% 與 13.1%）。美國大規(guī)模統(tǒng)計資料顯示，HCV 患者的免疫性血小板減少癥發(fā)生率為 30.2/10萬，而在無病毒性肝炎者為 18.5/10萬。

    另一方面，免疫性血小板減少癥患者肝炎病毒感染率也高于其他人群，20%的免疫性血小板減少癥患者伴隨 HCV 感染。我國有學者報告，免疫性血小板減少癥患者的 HBsAg 陽性率為 14.7%,健康對照組為 9.5%.

    鑒于肝炎病毒感染與血小板減少密切相關(guān)，美國血液學會原發(fā)免疫性血小板減少癥 （ITP） 診治指南與國際 ITP 共識一致推薦對年長的血小板減少患者常規(guī)進行肝炎病毒檢測。病毒性肝炎血小板減少與免疫性血小板減少癥在發(fā)病機制與治療上既有相同之處，又有很大的區(qū)別。

    這個問題尚未引起足夠的重視。臨床醫(yī)生往往簡單地參照免疫性血小板減少癥方案對病毒性肝炎血小板減少患者進行治療。近年來在病毒性肝炎血小板減少的機制與治療研究上取得了一些重要進展，綜述如下。

    一、病毒性肝炎血小板減少的發(fā)病機制

    病毒性肝炎血小板減少的機制比較復(fù)雜，除并發(fā)免疫性血小板減少癥外，還與多種因素有關(guān)。

    1.免疫性血小板破壞：肝炎病毒（特別是 HCV）感染可引起機體免疫系統(tǒng)紊亂，產(chǎn)生自身抗體并誘發(fā)混合型冷球蛋白血癥、干燥綜合征、關(guān)節(jié)炎與自身免疫性血小板減少等自身免疫性疾病。

    Panzer 等用直接單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù) （MAIPA） 檢測了 48 例 HCV 患者的抗血小板膜糖蛋白 （GP） 抗體，陽性率達 66%（以抗 GPⅢa 為主），抗病毒治療后抗體減少或消失。這表明 HCV 與抗血小板膜 GP 抗體的產(chǎn)生直接相關(guān)。

    有人進一步研究其分子機制發(fā)現(xiàn)，HCV 能與血小板膜 CD81 受體特異性結(jié)合形成新的抗原，機體產(chǎn)生的抗 HCV- CD81 復(fù)合物抗體導(dǎo)致血小板破壞。此外，Zhang 等通過噬菌體展示肽庫掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn) HCV 的 coreenvelope 1 結(jié)構(gòu)與血小板 GPⅢa 的 49-66 氨基酸序列有高度的同源性，HCV 血小板減少患者的血清與 core envelope 1 高親和性結(jié)合。

    他們在動物實驗中證實，NZB/WFI 小鼠在注射重組 core envelope 1 蛋白后產(chǎn)生了相應(yīng)抗體，同時發(fā)生血小板減少。這說明 HCV 的 core envelope 1 通過與血小板 GPllla49-66 的類似結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生抗血小板的交叉抗體，引起血小板減少。

    2.肝炎病毒對骨髓的抑制：E1 Barbary 等在慢性 HCV 感染者的骨髓體外短期巨核前體細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，巨核細胞集落形成單位 （CFU-meg） 受到抑制，且抑制程度與血小板計數(shù)以及血清 TPO 水平呈正相關(guān)。de Almeida 等研究結(jié)果表明，60% 的 HCV 感染者有血小板減少，而陰性者僅 35% 有血小板減少，這表明 HCV 與血小板減少直接有關(guān)。

    3.脾功能亢進：慢性肝炎患者往往伴有不同程度的脾臟腫大，在合并肝硬化時更為顯著。門脈高壓所致的脾臟淤血是脾臟腫大的主要原因。大量血小板在脾臟淤滯，同時脾功能亢進時單核一巨噬細胞增生活躍，吞噬血小板能力增強。肝炎患者的脾臟大小與外周血血小板計數(shù)往往呈負相關(guān)。

    長期以來人們一直認為脾功能亢進是病毒性肝炎患者血小板減少的主要原因，但有些患者無明顯脾腫大，而大約 1/3 脾腫大患者的血小板計數(shù)基本正常，部分患者在脾切除后血小板計數(shù)也未能恢復(fù)正常，因此脾腫大并不是肝炎患者血小板減少的唯一原因。

    4.TPO 合成減少：TPO 主要由肝細胞合成。TPO 通過與骨髓巨核細胞系的 TPO 受體 （c-Mp1） 結(jié)合，促進巨核細胞的生長、成熟以及血小板生成。肝細胞合成 TPO 減少導(dǎo)致了外周血血小板的減少。在肝臟破壞或肝細胞功能受損時 TPO 水平與血小板計數(shù)均明顯低于正常，并與肝臟受損程度相關(guān)。

    Olariu 等對 HCV 伴血小板減少患者進行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)在血小板輕度減少時以血小板免疫性破壞為主，而血小板嚴重減少往往是由于血小板免疫性破壞與骨髓巨核細胞抑制共同作用的結(jié)果，血小板減少的程度與肝酶水平、病毒負荷以及肝纖維化密切相關(guān)。

    二、病毒性肝炎血小板減少的臨床特點

    病毒性肝炎伴血小板減少相當常見，主要發(fā)生在中老年患者。血小板計數(shù)通常為輕或中度降低，僅個別患者低至 10×109/L.血小板減少的程度與肝臟損害以及纖維化的嚴重性直接相關(guān)。病毒性肝炎血小板減少的臨床表現(xiàn)與免疫性血小板減少癥相同，以皮膚瘀點瘀斑、鼻出血與齒齦出血為主。

    一般認為，HCV 并發(fā) ITP 患者的出血可能性低于不伴 HCV 者，但發(fā)生嚴重出的患者比例 （25%） 高于后者（10%） .我國的資料顯示這兩組患者在血小板計數(shù)與出血程度上沒有差異。

    三、病毒性肝炎血小板減少的治療

    ITP 的治療較為單一并已規(guī)范化。由于病毒性肝炎血小板減少牽涉到肝炎與血小板減少兩方面的問題，對其中一方面的治療可能加重另一方面的病情，臨床醫(yī)生往往處于兩難的選擇，增加了治療上的困難。

    1.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是 ITP 的主要一線藥物，但對病毒性肝炎伴 ITP 患者的效果相對較差，有效率約 50%.長期使用糖皮質(zhì)激素會使肝炎病毒**趨于活躍，加重肝臟損害。

    Rajan 等用**治療 HCV 陽性血小板減少患者，7 例患者中有 6 例 HCV 病毒數(shù)量增加伴肝酶升高，2 例有血清膽紅素增高。因此臨床醫(yī)生對病毒性肝炎血小板減少患者采用糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)慎重考慮，對血小板計數(shù)≥30×109/L 且出血傾向不嚴重的患者盡量避免應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

    2.靜脈丙種球蛋白 （IVIG）：IVIG 抑制單核巨噬細胞清除包被抗體血小板的作用；按 ITP 常規(guī)劑量 1.0 g.kg-1.d-1,連用 2d,可使 2/3 的病毒性肝炎伴 ITP 患者血小板數(shù)上升，但僅維持 1-2 周，故主要適用于重癥患者。

    3.免疫抑制劑：用于治療慢性 ITP 的免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、CsA、霉酚酸酯、利妥昔單抗）均對肝臟有毒性作用，并可能促使肝炎病毒**。

    這類藥物不推薦作為病毒性肝炎伴 ITP 患者的常規(guī)治療，僅用于有明顯出血的頑固性病例。脾切除對部分頑固性病毒性肝炎伴 ITP 患者有效，但應(yīng)結(jié)合肝功能、肝硬化與門脈高壓等因素綜合考慮后再確定是否需要手術(shù)。

    4.抗肝炎病毒治療：干擾素α通過增加機體 NK 細胞的數(shù)量與功能抑制肝炎病毒的**，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化作用，是目前治療慢性病毒性肝炎首選的藥物之一。干擾素α主要通過加強肝炎病毒的滅活與減輕肝臟炎癥反應(yīng)，有助于血小板生成的恢復(fù)。但干擾素本身對骨髓有直接抑制作用，可引起血小板減少。

    因此干擾素對病毒性肝炎伴 ITP 是一把雙刃劍。部分活動性肝炎患者因血小板水平過低不適合抗病毒治療或在抗病毒治療過程中因血小板減少不得不減量或停藥。Iga 等用干擾素α治療 22 例 HCV 并發(fā) ITP 患者，其中 12 例患者 HCV RNA 水平降低、肝功能改善，同時血小板計數(shù)升高；其他 10 例未見抗病毒效果患者的血小板減少加重。

    這說明干擾素α只有在發(fā)揮抗病毒作用的同時才能使血小板計數(shù)增高。也有人提出，較長時間 （24 周） 干擾素治療升高血小板的作用效果比短時間（4-16 周）用藥更明顯，療效持續(xù)時間也更長。值得注意的是，干擾素在個別患者可能造成嚴重的血小板減少與出血，停藥后可恢復(fù)正常。

    此外，利巴韋林也是一種廣泛應(yīng)用的抗病毒藥物。干擾素與利巴韋林聯(lián)合用藥有協(xié)同作用，已成為病毒性肝炎標準的治療方案，在多數(shù)患者可以有效地清除病毒。綜合分析資料表明，單用普通干擾素對慢性 HCV 患者的持續(xù)病毒學應(yīng)答率 （sustained virological response,SVR） 為 14%,單用聚乙二醇干擾素患者的 SVR 為 31%,而干擾素與利巴韋林聯(lián)合用藥患者的 SVR 達 55%.

    5.TPO 類似物：血小板自身抗體不僅造成血小板過度破壞，還可導(dǎo)致骨髓巨核細胞增殖和成熟障礙，使血小板生成減少。TPO 通過**巨核細胞成熟增殖與血小板生成使外周血血小板數(shù)增加。目前主要有兩種 TPO 類似物，一種為重組的肽體制劑羅米司亭 （romiplostim），另一種為小分子非肽類似物艾曲波帕 （eltrombopag）。

    這兩個藥物均已成為慢性 ITP 重要的治療藥物。TPO 類似物對病毒性肝炎血小板減少也同樣有效，使得一些因血小板減少無法用抗病毒藥物的患者能接受治療。

    McHutchison 等用三種劑量 （30、50、75 mg） 艾曲波帕治療 HCV 血小板減少，4 周后分別有 75%、79% 與 95% 的患者血小板計數(shù)明顯上升，分別有 36%、53% 與 65% 的患者完成了干擾素與利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療；而在未服用艾曲波帕對照組中僅 6% 患者完成抗病毒治療。

    在一個最新的多中心、隨機對照與雙盲法的Ⅲ期臨床研究中，HCV 合并血小板減少的患者服用艾曲波帕或安慰劑，同時給予聚乙二醇化干擾素 a2a 與利巴韋林（ENABLE 1 方案）或聚乙二醇化干擾素α2b 與利巴韋林（ENABLE 2 方案），結(jié)果 ENABLE 1 治療組 6g% 的患者 PLT 增高至 50×l09/L,未用艾曲波帕的對照組僅為 15%;ENABLE 2 治療組的 81% 患者血小板數(shù)持續(xù)增高，對照組為 23%.此外，ENABLE 1 治療組與 ENABLE 2 組各有 23% 與 1g% 的患者 HCV 病毒被控制，而對照組分別為 14% 與 13%.這個結(jié)果清楚地表明，艾曲波帕升高血小板的作用使原本不適合抗病毒治療的患者可以接受干擾素治療，提高了抗 HCV 的有效性，但個別患者因肝酶升高而被迫停藥。美國 FDA 最近已正式批準艾曲波帕用于慢性 HCV 血小板減少。

    四、結(jié)語

    病毒性肝炎易并發(fā)血小板減少，而相當一部分 ITP 患者的發(fā)病與病毒性肝炎有關(guān)，因此對成人 ITP 患者均應(yīng)做肝炎病毒的檢測。病毒性肝炎血小板減少的發(fā)病機制比 ITP 復(fù)雜，也增加了治療的困難，需要從抗病毒與治療血小板減少兩方面考慮，這兩種治療往往相互矛盾。

    臨床醫(yī)生應(yīng)重視病毒性肝炎血小板減少與 ITP 在治療上的區(qū)別，根據(jù)患者的肝臟損害程度、病毒負載量、血小板水平、出血嚴重程度與藥物不良反應(yīng)等多種因素進行個體化處理。TPO 類似物與抗病毒藥物聯(lián)合治療具有較好的效果，將會成為病毒性肝炎血小板減少治療的主要方法。

    文章摘自《中華血液學雜志》2014年7月第35卷第7期作者：蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 王兆鉞