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    心房顫動（房顫）是臨床上常見的持續(xù)性快速心律失常，發(fā)生率隨年齡增長而增加，房顫對患者的主要危害是增加血栓栓塞的風(fēng)險，房顫患者與非房顫患者比較，腦卒中發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍，缺血性腦卒中是病死率增加的主要原因，而房顫是發(fā)生缺血性腦卒中的獨立危險因素，其發(fā)病率隨年齡增加而增加，因此對于房顫患者特別是老年房顫患者進行合理的抗凝治療至關(guān)重要。而對于老年人，其凝血系統(tǒng)又有其特殊性：老年人纖維蛋白原（FIB）含量、組織型纖溶酶原激活物增加以及纖溶酶原激活物抑制劑復(fù)合物的增加都導(dǎo)致老年人的高凝狀態(tài)，并且增加卒中發(fā)生率；。老年人生理性維生素K缺乏、對華法林的清除率低于年輕人、凝血因子的合成速率僅為年輕人的33％～50％以及白蛋白的含量及白蛋白與華法林的結(jié)合能力低等都導(dǎo)致老年人在服用華法林的過程中出血風(fēng)險增加。所以臨床上急需開發(fā)出新型的、抗凝效果更好的以及出血風(fēng)險更小的抗凝藥物。

    1 目前常用抗凝藥物

    目前常用的抗凝藥包括普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）、維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs），最近又有合成戊糖磺達肝素（fondaparinux），下面簡單介紹：

    1.1 肝素類

    經(jīng)典的普通肝素（unfractionated heparin，UFH）可用于重要血栓性疾病的急性期治療，常用于緊急狀態(tài)下對血栓的預(yù)防，療效確切，起效迅速，但是需要進行活化部分凝血酶原時間（APTT）監(jiān)測，所以給臨床使用帶來不便，并且這種不便利在臨床上有潛在帶來出血的風(fēng)險。生物學(xué)方面的局限性表現(xiàn)為免疫誘導(dǎo)血小板反應(yīng)，從而引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和骨質(zhì)疏松，都導(dǎo)致UFH使用的局限性。低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）是將肝素經(jīng)化學(xué)或酶解聚后生成平均分子量在4000~6000間的肝素片段。低分子肝素與普通肝素相比血漿蛋白的非特異結(jié)合率低，與內(nèi)皮細胞的黏附力遠較肝素小，生物利用度高達98％，量效關(guān)系明確。低分子肝素避免了肝素的缺點，引起出血的發(fā)生率低。不透過胎盤屏障，給藥更為方便而禁忌癥少，劣勢是使用麻煩。另外肝素和低分子肝素都存在停藥后可能會出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)的缺點。

    1.2 維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs）

    華法林鈉是雙香豆素的衍生物，具有與維生素K相似的結(jié)構(gòu)，也是第一個口服維生素K拮抗劑，是目前應(yīng)用最廣泛的抗凝劑，維生素K作為輔酶參與了凝血因子 II、VII、IX、X的合成，華法林通過抑制維生素K的轉(zhuǎn)化，從而抑制以上凝血因子的活化，從而達到抑制體內(nèi)凝血過程，從而達到抗凝的目標。不同患者對華法林鈉的敏感性差別較大，有潛在出血的危險，應(yīng)監(jiān)測INR來調(diào)整華法林鈉的用量，以減低出血風(fēng)險。

    華法林鈉是目前房顫抗凝的金標準，目前許多新型的抗凝藥物的臨床試驗都是與之相比較，曾經(jīng)國外許多學(xué)者都開展了大規(guī)模的隨機對照試驗以評價華法林鈉對房顫患者抗凝治療作用，最著名的5個臨床試驗為：①房顫阿司匹林和華法林抗凝試驗（Atrial Fibrillation A Aspirin and Anticoagulation,AFASAK）②房顫患者腦卒中預(yù)防試驗（Stroke Prevention in Atial Fibrillation,SPAF）③波士頓地區(qū)抗凝試驗（Boston Area Anticoagulation Trial for atrial Fibrillation,BAATAF）④非風(fēng)濕性房顫患者預(yù)防腦卒中試驗（Stroke Prevention in Nonrheumatic Atial Fibrillation,SPINAF）⑤加拿大房顫抗凝研究（Canadian Atial Fibrillation Anticoagulation Study,CAFA），對以上試驗綜合分析表明使用華法林使腦卒中的發(fā)生率下降68％（華法林組為1.4％，對照組為 4.5％，ｐ<0.001），華法林的治療使死亡率下降44％（P=0.01），使復(fù)合終點事件（腦卒中、體循環(huán)栓塞和死亡）的發(fā)生率下降48％（P <0.001）。同樣，在2007 年對包括28044位參與者的29個臨床試驗的綜合分析提示：房顫患者使用華法林抗凝，相比予以抗血小板治療的患者，其獲益增加了40％。近年來有學(xué)者主張用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林來替代華法林在抗凝治療中的作用，但ACTIVE試驗卻否定了這一提議，它比較了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷和華法林的抗凝作用，結(jié)果顯示：在預(yù)防心血管事件中華法林更優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（P =0.02），而且沒有明顯地增加出血風(fēng)險（P =0.67）。以上均說明華法林在房顫抗凝治療中的重要作用。

    2 新型抗凝藥物

    目前臨床上房顫抗凝用藥的金標準是華法林，雖然其可以明顯降低缺血性腦卒中、以及復(fù)合終點事件的發(fā)生率，但其存在很多弊端使其臨床應(yīng)用受到限制：①治療窗口窄；②劑量反應(yīng)的個體差異大；③與其他藥物和飲食的相互作用；④需要頻繁地監(jiān)測INR，將INR值調(diào)整至2～3之間；⑤半衰期長；⑥起效慢，體內(nèi)達到治療血藥濃度需要3～6天。由于其存在著潛在的出血風(fēng)險，且出血風(fēng)險隨著年齡的增加而加大，使其實際應(yīng)用率低。故臨床上急需開發(fā)出新型的、出血風(fēng)險小的、無需長期監(jiān)測凝血功能的抗凝藥，因此，新型口服抗凝藥的面世，引起了廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。下面主要介紹3種新型的抗凝藥物：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）和達比加群（Dabigatran）。

    2.1 利伐沙班（rivaroxaban）

    利伐沙班是Xa因子直接抑制劑，它可以同時競爭性地抑制游離的和結(jié)合的Xa因子。因為它不需要血漿輔助因子的幫助來完成凝血過程，不與其它絲氨酸蛋白酶起作用，因此它無需抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的介導(dǎo)作用。在各種凝血因子中，凝血因子Xa處于關(guān)鍵的地位，它位于內(nèi)源性及外源性凝血途徑的交叉點，能同時阻斷內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑，催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，由于在血液凝集級聯(lián)反應(yīng)中存在放大效應(yīng)，它可以通過凝血酶原激酶復(fù)合物將凝血酶原激活為凝血酶，1個Xa 因子分子最后通過放大效應(yīng)可活化超過1000個的凝血酶。故Xa因子抑制劑能夠抑制凝血酶的活性，起到理想的抗凝效果。

    利伐沙班具有較高的生物利用度，而且有很快的起效時間（在1.5h～2.0h達到最高血藥濃度），它可以廣泛的分布于人體的不同組織，對人體各組織具有合適的親和性，重要的是它不會通過血腦屏障，不會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。利伐沙班在血漿中的清除率隨年齡增加而改變，在年輕使用者中，終末半衰期約為5h～9h，而在超過75歲的老年患者中半衰期為12h-13h，有效活性與血漿濃度密切相關(guān)。利伐沙班通過雙重方式消除，體內(nèi)2/3藥物經(jīng)過肝臟清除（大部分經(jīng)過CYP3A4和CYP2J2 清除），1/3藥物以原型從腎臟排泄，利伐沙斑1期臨床試驗證實，體重及性別不會對其藥效學(xué)產(chǎn)生影響。利伐沙斑很少受其他藥物的影響，而且患者在服用利伐沙班的期間日常飲食不受限制。

    關(guān)于利伐沙班在房顫患者中的使用的臨床研究，現(xiàn)在最著名的是Rocket-AF試驗，它是隨機、雙盲的對照試驗，該試驗比較了利伐沙班和華法林在房顫患者中的使用情況，該實驗包括了超過14264名患者，來自45個國家的1178個治療中心，這些入選患者中，62.5％的患者有充血性心力衰竭病史，90.5％有高血壓病史，39.5％有糖尿病病史，55％有腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作（TIA）或栓塞病史，在該試驗中，利伐沙班組的患者使用劑量為15～20mg/天，而華法林組則將INR調(diào)整在2.0～3.0之間，實驗的終點是血栓形成或有明顯的出血征象，試驗結(jié)果顯示，利伐沙班相比華法林而言更能降低缺血性腦卒中的發(fā)生率（利伐沙班組缺血性腦卒中發(fā)生率為1.71％，華法林組發(fā)生率為2.16％ ，P <0.001），而且顱內(nèi)出血的風(fēng)險利伐沙班也要低于華法林（P =0.019）。另外1個關(guān)于利伐沙班的試驗是MAGELLAN 試驗（data from A. Cohen presented at the American College of Cardiology Scientific Sessions 2011） ，該實驗入選者均為非外科手術(shù)患者，主要來評價使用利伐沙班的出血風(fēng)險，8101名入選患者被隨機分到兩個實驗組，第1個試驗組使用利伐沙班10mg 1次/日，服用35天，另外1組皮下應(yīng)用依諾肝素，40mg 1次/ 日，連用10天，該實驗證實在防止深靜脈血栓的作用上，利伐沙班和依諾肝素并無差別，但長期使用，其出血風(fēng)險較依諾肝素小。

    2.2 阿哌沙班（Apixaban）

    阿哌沙班是另一種口服的Xa因子直接抑制劑，它可以阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，它有選擇性地、可逆的抑制游離的以及與凝血酶原酶相結(jié)合的Xa因子活性，并且無需抗凝血酶Ⅲ的輔助，從而起到抗凝作用。它很少與其它藥物發(fā)生相互作用，除非與強藥效的細胞色素450（CYP450）同工酶3A4抑制劑合用，它的口服生物利用率為50％～85％，血漿藥物濃度在3小時達到高峰，血漿內(nèi)半衰期為 8～15h，體內(nèi)通過細胞色素450（CYP450）同工酶3A4代謝，從腎臟排泄25％，從糞便中排泄70％。

    AVERROES試驗（the Apixaban Versus Acetylsalicylic acid to Prevent Strokes trial）為一隨機、雙盲試驗，該試驗比較了阿哌沙班與阿司匹林預(yù)防腦卒中的作用，試驗終點為缺血性腦卒中的發(fā)生，阿哌沙班（2.5mg 2次/日）用于有以下危險因素的房顫患者：年齡≥80歲、體重≤60kg或者血清肌酐≥1.5mg/dl 的患者。阿司匹林組入選患者必須是不適合或者不愿意行華法林治療的患者，每日給予阿司匹林81～324mg，1次/日。證實在阿哌沙班組腦卒中的發(fā)生率為1.6％每年，而阿司匹林組為3.7％每年（HR 0.45, 95％ CI 0.32～0.62, P < 0.001），而兩組出血風(fēng)險相當(dāng)，阿哌沙班組為1.4％每年，阿司匹林組為1.2％每年（HR 1.13, 95％ CI 0.74～1.75, P = 0.57）。ARISTOTLE試驗（Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic events in Atrial Fibrillation）是另一個為了說明阿哌沙班能更好減低房顫患者腦卒中危險性的試驗，該實驗入選者為具有發(fā)生腦卒中危險因素的非瓣膜性房顫患者，它在阿哌沙班（5mg 2次/日）和華法林（目標值2.5，允許范圍2～3）之間進行比較，該實驗?zāi)壳斑€在進行當(dāng)中。

    2.3 達比加群（Dabigatran）

    達比加群是最近被美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的新型抗凝藥，已在美國及加拿大使用。它是凝血酶的直接抑制劑，直接抑制凝血酶從而產(chǎn)生抗凝作用，達比加群相比華法林有很多其他的益處，它起效快而且失效也快，有著確切和合適的藥效，因為相比華法林而言，達比加群的抗凝效果更確切和可預(yù)知，因此無需長期監(jiān)測，達比加群使用時藥物間的相互影響較小，不受飲食影響，而且不受CYP450的干擾，在美國有兩種劑量的達比加群：75mg 2次/日和150mg 2次/日，在加拿大的兩種使用劑量為：110mg 2次/日和150mg 2次/日，兩個國家都推薦對危險人群使用小劑量，例如，在美國75mg 2次/日的劑量被使用在肌酐清除率為 15～30ml/min的患者，在加拿大大于等于80歲的患者或有出血風(fēng)險者推薦使用 110mg 2次/日。達比加群的半衰期為：7～9h，在體內(nèi)消除方式有兩種：80％經(jīng)過腎，20％經(jīng)過肝。

    對于不良反應(yīng)，達比加群和華法林的不良反應(yīng)相似，相比而言，達比加群消化不良的發(fā)生率高于華法林，試驗中，華法林胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為5.8％，而達比加群150mg組為11.3％（P <0.001），110mg組發(fā)生率為11.8％（P <0.001）。所以可以餐中服用達比加群，或同時服用抑酸劑。高劑量的達比加群引起胃腸道出血的風(fēng)險較華法林高，華法林組為1.07％每年，150mg達比加群組為1.56％每年（ｐ=0.001），110mg組發(fā)生率為1.15％％每年（P =0.52）。心肌梗死地發(fā)生率，達比加群在數(shù)量上高于華法林，但這種增高沒有統(tǒng)計學(xué)意義。兩種劑量的達比加群都不會造成肝毒性。

    RE-LY（Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy） 試驗是目前進行的最大規(guī)模的關(guān)于達比加群的藥物臨床試驗，在RE-LY試驗中，該試驗入選的均是至少有1個腦卒中危險因素的房顫患者，共有18113名患者來自44個國家的951個治療中心，該試驗的終點是缺血性或出血性腦卒中以及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血栓事件，達比加群被分為2個劑量試驗組，150mg 2次/日和110mg 2次 /日，與華法林相比較（將INR值調(diào)整在2～3），試驗結(jié)果證明，150mg 2次/日服用達比加群相比華法林能更有效的降低缺血性腦卒中的發(fā)生率（達比加群組腦卒中發(fā)生率為1.11％每年，而華法林組為1.71％每年， HR 0.65,95％ CI 0.52～0.81, P < 0.001），死亡率也比華法林組要低（達比加群組為2.28％，華法林組為2.69％， HR 0.85, 95％ CI 0.72～0.99, P = 0.04），RE-LY試驗顯示，相比于使用華法林患者（已經(jīng)平穩(wěn)地將INR值控制在2～3之間），達比加群能額外地減少35％的腦卒中發(fā)生率。相比未使用抗凝治療的房顫患者，達比加群能減少3/4的缺血性腦卒中發(fā)生率。而110 mg 2次/日使用達比加群預(yù)防血栓的發(fā)生率與華法林相當(dāng)，而出血風(fēng)險卻小于華法林（達比加群組出血事件發(fā)生率為2.87％ 每年，華法林組為 3.57％每年， HR 0.80,95％ CI 0.70～0.93, P = 0.003）。2種劑量出血性腦卒中以及顱內(nèi)出血（蛛網(wǎng)膜下腔出血和硬膜下血腫）的發(fā)生率均較華法林組低，出血性腦卒中華法林組發(fā)生率為0.38％，達比加群150mg劑量組為0.10％（HR 0.31, 95％ CI 0.17～0.56, P < 0.001），110mg劑量組為0.12％（HR 0.31, 95％ CI 0.17～0.56, P < 0.001），顱內(nèi)出血（蛛網(wǎng)膜下腔出血和硬膜下血腫）的發(fā)生率華法林組為0.76％，達比加群150mg劑量組為0.32％（HR 0.41, 95％ CI 0.28～0.60, P < 0.001），110mg劑量組為0.23（HR 0.30, 95％ CI 0.19～0.45, P < 0.001），Eikelboom等人比較了RE-LY試驗中小于75歲和大于75歲兩組人群，試驗發(fā)現(xiàn)對于小于75歲的患者兩種劑量的達比加群使用的顱內(nèi)和顱外出血風(fēng)險都比華法林要小，但是對于大于75歲的患者，兩種劑量的達比加群使用時，其顱內(nèi)出血風(fēng)險都比華法林低，但顱外出血風(fēng)險相當(dāng)或稍高于華法林。

    3 結(jié)語

    華法林以其明確的藥效，以及低廉的價格，多年來一直被定為抗凝治療的金標準，但其具有很多缺點，例如治療窗口小、其他藥物和日常膳食對其藥效影響較大、出血風(fēng)險大、需要長期監(jiān)測INR來調(diào)整藥物用量，使其使用受到限制，故毫無疑問，新型抗凝藥的上市，將給老年房顫患者的抗凝治療帶來新的希望，但部分新型抗凝藥仍有待更多的臨床試驗去證明其有效性及安全性，還需要臨床工作者及科研者的不懈努力。（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 作者：張樹龍 彭明）