對比劑急性腎損害的研究進展
對比劑急性腎損害（Contrast-induced acute kidney injury CIAKI）是指接受含碘對比劑（contrast medium CM）后2～3天內出現(xiàn)無其他原因可解釋的急性腎功能減退。在普通人群發(fā)生率低于2％，高危人群，特別是具有多重危險因素的患者中發(fā)生率高達50％以上。CIAKI增加住院及隨訪期事件發(fā)生率及死亡率，已成為繼腎灌注不足和腎毒性藥物后的院內獲得性腎功能衰竭的第三大原因。也是冠脈介入術后的第三大難題，僅次于支架術后再狹窄和支架內血栓形成。
目前應用最廣泛的診斷標準由歐洲泌尿生殖放射協(xié)會（Eurpean Society of Urogenital Radiology ESUR）2003年制定：與基線值相比，接觸CM后72小時內血清肌酐相對值升高25％ 或絕對值升高0.5 mg/dl，并除外其他可能的原因。
用上述標準診斷CIAKI時，發(fā)病率與基礎SCr呈“U”型關系，即在 值正常和明顯高于正常時CIN 發(fā)病率均呈現(xiàn)高峰。用ESUR 標準診斷CIAKI 會造成過度診斷，此過度診斷主要發(fā)生在基線SCr 正常人群，特別是應用SCr 上升相對值指標進行診斷時。因此有專家建議，在上述標準基礎上應同時具備SCr 超過正常值，方能診斷 CIAKI。
1 CIAKI的新標記物
SCr對于CIAKI的診斷及基線腎功能的評估均不敏感。因此有必要尋找新的CIAKI標記物。
1.1 血清胱抑素C（Serum Cystatin C）
血清胱抑素C是血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑。持續(xù)穩(wěn)定的自體內各種有核細胞產生并分泌入血液循環(huán)中。由120個氨基酸組成，分子量?。?3KDa），能自由通過腎小球濾過膜。其水平獨立于年齡、性別、身高、體重及肌肉的多少。作為腎小球濾過率及腎功能的指標，血清胱抑素C優(yōu)于SCr ，已被FDA推薦使用，有望取代SCr 成為CIAKI標志物。其正常值為：0.51–0.98mg/L。目前，診斷CIAKI的切線值尚未確定。有學者將與基線值相比增高的相對值作為CIAKI的診斷標準。分別以血清胱抑素C 升高 ≥ 15、20及25％為標準時，CIAKI發(fā)生率各自為24.8％、19.4％及 16.1％。血清胱抑素C還可用于預測CIAKI的發(fā)生。將導管術前血清胱抑素C >1.2 mg/L作為預測CIAKI發(fā)生的指標，敏感性94.7％ ，特異性84.8％。
1.2 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin NGAL）
NGAL是脂質運載蛋白家族的成員，其分子量?。?5 kDa），在體內不被降解，由腎小球濾過排泄。全血中的NGAL是CIAKI早期，敏感的診斷指標。
1.3 尿肝型脂肪酸結合蛋白（liver type fatty acid binding protein L-FABP）
LFABP由人類近曲小管上皮表達，參與游離脂肪酸代謝。尿L-FABP是一過性腎小管損害的指標。
2 CIAKI的危險因素
慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease CKD）是最主要的危險因素。糖尿病（Diabete mellitus DM）是另一重要的危險因素。特別強調的是，當DM伴發(fā)CKD 時，DM會放大CIAKI的風險，起到1+1大于2的效果。因此DM+CKD具有最高的CIAKI風險。
其他的危險因素包括：高齡（年齡≥70歲）、貧血、血容量減少、血液動力學不穩(wěn)定（圍手術期低血壓，主動脈內球囊反博）、腎毒性藥物的使用、接受大劑量 CM（＞100ml）、短時間內（＜72小時）重復使用CM、CM的類型、動脈內注射CM等。這些危險因素對CIAKI的作用可以疊加。目前認為，使用“危險標志”來描述CKD、 DM、貧血、高齡等疾病和病理生理狀態(tài)較“危險因素”更恰當，因為這些危險標志，在使用CM時不可能消除，而其他危險因素可以在短時間內加以矯正或避免。
3 CIAKI的預防措施
針對CIAKI，現(xiàn)在并無有效的治療方法。預防是關鍵。目前提出全程有效管理 CIAKI方案。此方案分：篩查危險患者、最小化危險因素和對CIAKI病人的隨訪觀察三步。
3.1 篩查危險患者
針對住院、門診和急診患者所采取的篩查方案有所區(qū)別。
住院患者，常規(guī)抽取血標本測基線SCr。推算腎小球濾過率（glomerular filtration rate GFR）及肌酐清除率（calculated creatinine clearance CrCl）。eGFR＜ 60mL/min/1.73 m2作為確定CIAKI高危人群的切線值。2011年12月 ESUR對比劑安全委員會指出，靜脈內注射碘對比劑誘發(fā)CIN 的風險低于動脈內注射， eGFR <45 mL/（min?1.73 m2）是靜脈內注射對比劑誘發(fā)CI-AKI的閾值。
對于門診患者，ESUR推薦采用一個包括7項（腎臟疾病史、腎臟手術史、蛋白尿、DM、高血壓、痛風、近期服用腎毒性藥物史）的簡短調查問卷。問卷調查陽性者應抽取血標本測SCr。
3.2 最小化危險因素
3.2.1 合理使用對比劑
CM的劑量、使用頻率及類型均可以改變CIAKI的風險。必須強調CM沒有最小安全劑量，在高?；颊咧校词褂?4ml的對比劑也有4.4％的CIAK發(fā)生率。2009年對比劑中國專家共識指出，eGFR <60mL/min/1.73 m2的患者CM用量不應超過100ml。 2012年中國經皮冠狀動脈介入治療指南提出，盡量少用CM，總量<350ml 或 <4ml/kg。對于功能正常的腎臟，CM的清除時間為24小時。但是，對于CKD伴腎功能減退者，CM在體內停留時間長達1周。因此，任何情況下，兩次使用CM的間隔時間不應少于72h。對于腎功能減退者視其eGFR，間隔時間可能延長至2周。
針對不同的CM，一致的共識是，在高危人群中，高滲對比劑（HOCM）較低滲對比劑（LOCM）更易引發(fā)CIAKI。目前已不作血管內使用。爭論的焦點是，LOCM（600-800 mOsm/kg）與IOCM（290 mOsm/kg）誰更易誘發(fā)CIAKI？NEPHRIC及 RECOVER研究顯示，在降低CIAKI發(fā)生率方面，等滲對比劑（isosmolal contrast medium IOCM）碘克沙醇（iodixanol威勢派克）優(yōu)于LOCM 。2006年McCullough發(fā)表的包括16個隨機化試驗，2 727例患者的薈萃分析也得出同樣結論。據此， AHA/ ACC 2007年修訂的關于不穩(wěn)定型心絞痛及非S-T段抬高型心肌梗死處理指南中推薦對于高危人群使用IOCM（I A） 。 此后，又有數(shù)個臨床試驗及薈萃分析結果公布，并無一致結果。2009年對比劑腎病中國專家共識對擬行血管造影的慢性腎功能不全和糖尿病患者推薦使用LOCM或IOCM 。2012年中國經皮冠狀動脈介入治療指南提出，合并輕中度或嚴重慢性腎病的患者，推薦應用IOCM或LOCM。
3.2.2 干預措施
已提出的干預措施多達十余種。其中肯定有效的措施有水化及血液超濾，肯定有害的措施是血液透析及甘露醇利尿，證明無效的措施為多巴胺、鈣通道阻斷劑、他汀類藥物、心房利鈉肽及L-精氨酸等。
抗氧化劑NAC對CIAKI的預防作用于2000年被Tepel首先報道。此后大量的研究及薈萃分析結果相繼公布，未得出一致結論。2011年Circulation公布了ACT試驗，該試驗共由46個中心參與，是迄今為止最大規(guī)模的關于NAC防止CIAKI的多中心、隨機、安慰劑對照研究。2008年9月-2010年7月共入選2308具有CIAKI高危因素并行介入手術的患者。結果未顯示NAG有預防CIAKI的作用。
普羅步考是強力的抗氧化劑。我們中心的研究顯示，對不穩(wěn)定型心絞痛擬行擇期介入手術及急性心肌梗死行緊急PCI的患者在圍手術期采用普羅步考500mgBid處理能明顯抑制 SCr峰值和SCr增加值 。這一結果還需大量的基礎研究及臨床試驗加以驗證。
襻利尿劑（主要是速尿）對CIAKI作用的認識經歷了一過曲折的過程。曾經認為速尿有強大的利尿及促進CM排泄作用，因此被用于圍介入手術期預防CIAKI發(fā)生。但此舉反而加重腎臟損害，增加CIAKI發(fā)生。究其原因是速尿減少有效血容量。故很長一段時間將速尿列為對CIAKI肯定有害的方法。近日隨著對CM粘滯度認識的增加，有學者提出，在充分水化的前提下應用速尿有利于促進CM的排泄，減少 CM在腎小管停留時間，從而達到預防CIAKI的目的。
3.2.3 停用腎毒性藥物
應該在接觸對比劑前幾天停用非甾體類抗炎藥、鈣調神經磷酸酶抑制劑（環(huán)孢霉素A等）、氨基糖甙類和其他腎毒性藥物。針對二甲雙胍2011年歐洲泌尿生殖影像協(xié)會對比劑安全委員會指南：腎小球濾過率≥60 mL/ （min?1.73 m2）的病人接受對比劑時可繼續(xù)服用二甲雙胍。2012年中國經皮冠狀動脈介入治療指南：已知有腎功能損害的患者術前停用二甲雙胍 。
3.3 長期隨訪
對已證實的CIAKI患者必須定期隨訪腎功能及其他并發(fā)癥，并予以適當干預。最大限度降低CIAKI對并發(fā)癥及死亡率的影響。 總之，臨床上由于使用CM的檢查及治療不斷增多，CIAKI的問題也日漸突出。目前相關機制尚不完全清楚。并無有效的治療方法，預防措施仍不理想。需要更多的基礎研究及臨床試驗解決上述問題。（天津醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 作者：尹力 李廣平）
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