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    導(dǎo)語(yǔ)：3月14日-15日，2015中外中樞神經(jīng)峰會(huì)在北京舉行。以精神科醫(yī)生為主的數(shù)百名中外中樞神經(jīng)（CNS）領(lǐng)域?qū)＜引R聚一堂，就CNS領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了深入探討。14日下午，四川大學(xué)華西醫(yī)院楊彥春教授帶來(lái)題為《強(qiáng)迫癥最新研究進(jìn)展》的報(bào)告，受到同行的熱烈歡迎。

    一、強(qiáng)迫癥神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展

    我們簡(jiǎn)單地從幾個(gè)重點(diǎn)方面探討強(qiáng)迫癥。強(qiáng)迫癥又被認(rèn)為是精神科的癌癥，一般觀點(diǎn)認(rèn)為強(qiáng)迫癥較難治療，我想這個(gè)帽子會(huì)被慢慢摘掉。強(qiáng)迫癥沒(méi)有那么嚴(yán)重，其治愈率會(huì)逐漸提高。

    1.強(qiáng)迫癥與焦慮障礙

    病人為什么患強(qiáng)迫癥呢？在《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版（DSM-5）中，強(qiáng)迫癥從焦慮障礙中分離出來(lái)，因強(qiáng)迫癥與焦慮有很大的不同，不僅在癥狀學(xué)、病理心理學(xué)以及治療方面，還有預(yù)后和帶來(lái)的功能殘疾等都與一般的驚恐或廣泛性焦慮有很大不同。從發(fā)病因素來(lái)看，很難講哪些發(fā)病危險(xiǎn)因素可以直接導(dǎo)致強(qiáng)迫癥，而危險(xiǎn)因素里面我們首先談到的是遺傳因素。

    2.強(qiáng)迫癥的遺傳因素

    強(qiáng)迫癥狀受遺傳和環(huán)境因素的共同影響，而遺傳因素對(duì)強(qiáng)迫癥的影響占40%,是一個(gè)重要影響因素。強(qiáng)迫障礙可發(fā)生在兒童青少年時(shí)期，青春期以后和成年早期（19至22歲）是強(qiáng)迫癥發(fā)病的高峰年齡。遺傳對(duì)強(qiáng)迫癥的影響比較突出。

    強(qiáng)迫癥的精神病理中，從神經(jīng)生物學(xué)角度涉及功能環(huán)路的異常。功能環(huán)路在最近的神經(jīng)影像學(xué)研究中也被反復(fù)證實(shí)，這其中涉及到皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路。遺傳學(xué)方面，或可解釋強(qiáng)迫癥為何會(huì)發(fā)病這么早；跡象癥候?qū)W方面，強(qiáng)迫癥存在強(qiáng)迫觀念、恐懼、疑病、怕臟等。

    有幾種強(qiáng)迫癥發(fā)病與否是與遺傳有關(guān)的，一種是發(fā)生在兒童青少年中伴有抽動(dòng)，Tourette syndrome（抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征），伴有抽動(dòng)（tic）的強(qiáng)迫癥；另一種為早發(fā)的強(qiáng)迫癥（16歲以前），發(fā)病越早越是與遺傳因素關(guān)系比較密切，越是與神經(jīng)發(fā)育因素有關(guān)。

    神經(jīng)影像學(xué)研究分析發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥患者大腦中的確存在一個(gè)我們看不見(jiàn)、但實(shí)際存在的異常功能環(huán)路。家屬常認(rèn)為患者的病是自己想出來(lái)的，對(duì)于這類家屬，我們?cè)鯓硬拍茏屍淞私?，患者的腦內(nèi)確實(shí)存在一個(gè)環(huán)路，而且此環(huán)路真的會(huì)失去控制，很自動(dòng)地聯(lián)想？此時(shí)更體現(xiàn)出心理治療中健康教育的重要性，病人的治療動(dòng)機(jī)非常重要。

    遺傳會(huì)影響神經(jīng)發(fā)育。若將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育比喻為修高速公路，那么修路的速度和網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建會(huì)影響處理交通的速度。所以遺傳是決定我們胚胎期、圍產(chǎn)期、兒童青少年時(shí)期神經(jīng)發(fā)育和分化過(guò)程中“硬件”系統(tǒng)的建設(shè)質(zhì)量和信息交流是否良好。如果是有障礙的，后天環(huán)境因素與心理社會(huì)因素再一觸發(fā)，“道路”就會(huì)出現(xiàn)“超載”;一旦信息過(guò)載，處理不下來(lái)，久而就會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能的失調(diào)，從而出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀。

    3.環(huán)境因素與強(qiáng)迫癥的關(guān)系

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    圍產(chǎn)期負(fù)性事件，比如慢性缺氧、母親的軀體疾病、早期腦損傷及其他高危因素，使大腦在早期受到影響。神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題與許多精神疾病有關(guān)，包括精神分裂癥及一些其他的精神疾病，雙相障礙有時(shí)也可成為危險(xiǎn)因素。所以圍產(chǎn)期負(fù)性事件對(duì)心理健康是一個(gè)早期的潛在暴露因素。

    那么強(qiáng)迫癥到底是心理疾病還是腦部疾病呢？應(yīng)激是一個(gè)很重要的打擊因素。心內(nèi)沖突的原型和心理沖突的變形的概念提到，神經(jīng)癥與強(qiáng)迫癥就是原來(lái)心理沖突時(shí)間長(zhǎng)了，對(duì)原來(lái)心理創(chuàng)傷事件的負(fù)反饋發(fā)生變形。實(shí)際上，他解釋了一種轉(zhuǎn)化過(guò)程，但是轉(zhuǎn)化的機(jī)制來(lái)自神經(jīng)信息學(xué)，也即應(yīng)激導(dǎo)致障礙，環(huán)路超負(fù)荷，最終導(dǎo)致障礙患者信息整合的功能失調(diào)，出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀。

    神經(jīng)性炎癥也需要我們的注意。兒童青少年中的一種強(qiáng)迫，是變形菌感染引起的自身免疫性疾病。變形菌感染產(chǎn)生一種自身抗體，這種抗體作用于機(jī)體或組織（比如皮層下丘腦）中，使患者出現(xiàn)一些強(qiáng)迫癥狀。

    環(huán)境因素與強(qiáng)迫癥的關(guān)系，就是易感因素加上環(huán)境因素相互作用，誘導(dǎo)出現(xiàn)強(qiáng)迫癥。

    4.神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的研究

    瑞典Christer Allgulander教授提到，焦慮障礙的疾病負(fù)擔(dān)在所有精神疾病中位列第四。強(qiáng)迫癥的疾病負(fù)擔(dān)也很大，治療時(shí)間長(zhǎng)，藥物治療同時(shí)還要接受心理治療。神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)研究對(duì)解釋強(qiáng)迫癥提出了挑戰(zhàn)，科學(xué)家所看到的、研究的問(wèn)題與臨床醫(yī)生所看到的問(wèn)題還有很大的差距。科學(xué)家看到易感基因、腦部結(jié)構(gòu)、某些腦區(qū)被激活、某些被抑制；我們醫(yī)生看到的是各種各樣的強(qiáng)迫癥亞型，是什么因素導(dǎo)致，它們又是怎樣轉(zhuǎn)變過(guò)來(lái)的，這就涉及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的問(wèn)題。所以我們的大腦是一個(gè)非常精密、高效、快速處理的“計(jì)算機(jī)”,也就是我們大腦功能網(wǎng)絡(luò)的作用。

    現(xiàn)在的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究，將大腦網(wǎng)絡(luò)分為三個(gè)部分：任務(wù)網(wǎng)絡(luò)、靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。所謂任務(wù)網(wǎng)絡(luò)，我們?cè)趶氖乱豁?xiàng)工作或目標(biāo)時(shí)，只要你的意識(shí)參與，需要高度的注意力，就是我們的任務(wù)網(wǎng)絡(luò)在工作。而三種網(wǎng)絡(luò)間存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，任務(wù)網(wǎng)絡(luò)活躍時(shí)，其他的就處于比較安靜的狀態(tài)。所以強(qiáng)迫癥是涉及大腦網(wǎng)絡(luò)之間的、腦整合功能的異常?？梢?jiàn)，強(qiáng)迫癥是一種神經(jīng)認(rèn)知障礙。精神科與大醫(yī)學(xué)脫節(jié)，就因我們無(wú)法說(shuō)清機(jī)制。

    神經(jīng)認(rèn)知是我們大腦處理信息的能力，哪些區(qū)域該關(guān)閉，哪些區(qū)域該激活，我們?cè)撔纬稍鯓拥臎Q策？強(qiáng)迫癥是各個(gè)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)加工之間出現(xiàn)整合障礙，即認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)之間的加工出現(xiàn)了沖突而無(wú)法整合，形成一個(gè)統(tǒng)一的指令。此時(shí)，病人往往感覺(jué)好像有兩個(gè)意識(shí)在活動(dòng)。如果病人描述的不是很準(zhǔn)確，而醫(yī)生理解的不到位，經(jīng)常會(huì)被認(rèn)為是精神分裂癥。有些患者將此比喻為心魔（與意識(shí)活動(dòng)對(duì)抗的控制力量，不受控制的行動(dòng)意向）。

    實(shí)際上默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)就是我們下意識(shí)的活動(dòng)。平時(shí)當(dāng)我們有任務(wù)時(shí)，該網(wǎng)絡(luò)處于抑制狀態(tài)；當(dāng)我們的抑制狀態(tài)解除后，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)就變得活躍起來(lái)。

    強(qiáng)迫癥的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)異常主要表現(xiàn)為：任務(wù)網(wǎng)絡(luò)超載，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)代償性激活；網(wǎng)絡(luò)的整合障礙，多點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性激活；任務(wù)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元信息加工效能下降。

    強(qiáng)迫癥會(huì)有明顯的知覺(jué)障礙發(fā)生。因此，強(qiáng)迫的焦慮與激越的焦慮有很大不同。強(qiáng)迫的焦慮，焦慮點(diǎn)具有明顯的節(jié)點(diǎn)，比如血、病菌。它激活的是一連串的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。另一個(gè)不同點(diǎn)就是患者一定要通過(guò)某種行為才能緩解，比如清洗、擺放、檢查；患者通過(guò)強(qiáng)迫行為才能緩解焦慮。但這種行為使得焦慮被強(qiáng)化，也就是行為治療中的負(fù)性強(qiáng)化。當(dāng)一種行為能夠減輕痛苦時(shí)，這種行為會(huì)被強(qiáng)化。

    5. 神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)之間的競(jìng)爭(zhēng)

    優(yōu)勢(shì)網(wǎng)絡(luò)是使用強(qiáng)度最大、頻率最高的功能網(wǎng)絡(luò)。但當(dāng)我們出現(xiàn)某種功能減退時(shí)，會(huì)出現(xiàn)效率下降、能量下降、速度減慢，所以整合性受到很大影響。任務(wù)網(wǎng)絡(luò)的作用是目標(biāo)任務(wù)的信息加工。而默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)可支持目標(biāo)任務(wù)的完成，暫時(shí)抑制，能量向任務(wù)網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)向，保障任務(wù)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。當(dāng)完成任務(wù)時(shí)，無(wú)關(guān)信息會(huì)被抑制。

    強(qiáng)迫癥患者最大的問(wèn)題是不能停止目標(biāo)任務(wù)，而無(wú)關(guān)信息又不能被抑制，反復(fù)地侵入到大腦中。所以現(xiàn)代神經(jīng)認(rèn)知加工提出兩個(gè)概念，一個(gè)是興奮性的認(rèn)知加工：即激活個(gè)體的注意力，讓個(gè)體專注執(zhí)行力、決定力；這是很重要的認(rèn)知功能。另外就是抑制性的認(rèn)知加工：即個(gè)體能夠不受干擾；抑制性功能是一種很重要的神經(jīng)認(rèn)知功能。因?yàn)閮和囊种菩哉J(rèn)知加工不成熟，而青春期抑制性認(rèn)知加工發(fā)育也比較晚，因此兒童沒(méi)有成人那么靜得下來(lái)。所以抑制性認(rèn)知加工是很重要的一種功能。強(qiáng)迫癥患者功能受損后，患者無(wú)法排除干擾，不能夠抑制與當(dāng)前任務(wù)無(wú)關(guān)的其他事情。

    目前來(lái)看，強(qiáng)迫癥會(huì)表現(xiàn)出一定認(rèn)知過(guò)度的問(wèn)題。強(qiáng)迫癥患者往往表現(xiàn)出一種比較僵化、固執(zhí)的人格，堅(jiān)信自己的認(rèn)識(shí)是正確的，不太靈活，不太容易轉(zhuǎn)化。所以很多強(qiáng)迫癥比較難治并不是由于病難治，而是由于患者的人格很固執(zhí)，甚至帶有一定的偏執(zhí)。

    強(qiáng)迫癥的認(rèn)知功能與多巴胺、5-HT與谷氨酸能均有關(guān)。多巴胺功能與我們的高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān)。我們的注意力、記憶力、執(zhí)行功能、決策力都與多巴胺功能關(guān)系密切。5-HT系統(tǒng)和我們的抗干擾能力、專注力、堅(jiān)持性、意志力有關(guān)，所以強(qiáng)迫癥病人會(huì)出現(xiàn)意志力減退，因此強(qiáng)迫癥是一種認(rèn)知障礙，同時(shí)也認(rèn)為是種意志障礙。意志心理有其生理機(jī)制，具有神經(jīng)認(rèn)知基礎(chǔ)。意志力需要我們的高級(jí)認(rèn)知功能。

    二、基于神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)：強(qiáng)迫癥最新臨床研究

    1. 舍曲林的作用

    SSRIs作為一線藥物，它的獨(dú)特之處在于對(duì)多巴胺的作用。而多巴胺最重要的作用就是提高注意力與抗疲勞能力。很多病人在強(qiáng)迫癥治療過(guò)程當(dāng)中逐漸恢復(fù)工作、學(xué)習(xí)生活，可見(jiàn)其認(rèn)知功能的強(qiáng)化。中等劑量的舍曲林就可以有多巴胺能力的激活，此為高級(jí)認(rèn)知功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，所以該藥可以調(diào)高注意力與學(xué)習(xí)能力。現(xiàn)在證明，該藥在兒童青少年中的安全性與耐受性也較好。舍曲林和氯丙咪嗪，可作為兒童或青少年強(qiáng)迫癥患者長(zhǎng)期治療的首選藥物，所以我認(rèn)為該藥還是比較安全的。

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    一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)調(diào)查**居民強(qiáng)迫癥的患病率、發(fā)病率以及共病情況的研究，研究數(shù)據(jù)來(lái)自**衛(wèi)生研究所數(shù)據(jù)庫(kù)，樣本為2000-2008年間接受門(mén)診或住院治療的強(qiáng)迫癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為ICD-9-CM,研究結(jié)果如上圖所示。因調(diào)查對(duì)象為已經(jīng)就診的病人，所以強(qiáng)迫癥的發(fā)病率與患病率均比較低。實(shí)際上強(qiáng)迫癥從出現(xiàn)癥狀到第一次就醫(yī)，平均經(jīng)歷5——7年時(shí)間；所以該病是一種隱匿的疾病。

    2.共病情況

    強(qiáng)迫癥有單純的強(qiáng)迫癥，也有共病焦慮、抑郁、雙相障礙、甚至精神分裂癥的。某些患者出現(xiàn)強(qiáng)迫癥以后，會(huì)伴有典型的精神分裂癥癥狀，但該類情況比例不高。強(qiáng)迫癥的第一大共病為抑郁癥。這不僅因?yàn)樵谏窠?jīng)生物學(xué)上與5-HT遞質(zhì)有關(guān)系，同時(shí)還因?yàn)閺?qiáng)迫癥病人的生活質(zhì)量、心理社會(huì)因素、生活滿意度也明顯偏低。所以強(qiáng)迫癥可以共病原發(fā)性抑郁，也可以繼發(fā)于強(qiáng)迫癥治療過(guò)程中，伴隨繼發(fā)抑郁。

    3.治療進(jìn)展

    檢索1966年-2011年1月間發(fā)表的關(guān)于對(duì)兒童青少年強(qiáng)迫癥治療的英文文獻(xiàn)，并進(jìn)行系統(tǒng)比較，發(fā)現(xiàn)25篇文獻(xiàn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)當(dāng)中使用的抗強(qiáng)迫藥物是舍曲林和氯丙咪嗪，兩者被認(rèn)為可作為兒童及青少年強(qiáng)迫障礙長(zhǎng)期治療的首選藥物。當(dāng)然氯丙咪嗪現(xiàn)在還不作為首選藥物，被認(rèn)為存在藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)。所以對(duì)于兒童及青少年，舍曲林是安全性及耐受性都比較好的首選藥物?，F(xiàn)在氟伏沙明也被批準(zhǔn)了兒童及青少年強(qiáng)迫癥的適應(yīng)癥。

    三、強(qiáng)迫癥相關(guān)權(quán)威指南更新

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    兒童青少年強(qiáng)迫癥若不及時(shí)治療，會(huì)嚴(yán)重影響患者隨后的學(xué)業(yè)、就業(yè)、婚姻等。APA強(qiáng)迫障礙治療實(shí)踐指南2013更新版推薦SSRIs或者氯丙咪嗪為治療強(qiáng)迫障礙的一線用藥。藥物選擇首先應(yīng)基于診斷。典型強(qiáng)迫癥很好診斷，但強(qiáng)迫癥診斷應(yīng)注意與精神分裂癥區(qū)分，注意發(fā)病的過(guò)程與發(fā)病前的情況。另外，還應(yīng)根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度與共病的情況來(lái)選擇抗強(qiáng)迫藥物。

    安全性方面，強(qiáng)迫癥藥物治療劑量要比抗抑郁、焦慮的劑量大。但也不是絕對(duì)的，視個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)差異而定，而個(gè)體差異與遺傳因素有關(guān)。舍曲林一般為100——200 mg/d,若是比較嚴(yán)重的患者，或病程比較長(zhǎng)的話，可選擇200 mg.即使200 mg劑量被認(rèn)為在18歲以下兒童青少年中也基本上是安全的。其他的如帕羅西汀、氟伏沙明、氟西汀也均為中至大劑量對(duì)強(qiáng)迫癥的持續(xù)改善有效。強(qiáng)迫癥治療中，藥物療效的出現(xiàn)比治療抑郁癥更慢一些。如果抑郁癥使用藥物2——4周可起效的話，強(qiáng)迫癥可能需要4——6周。所以前期治療更多的強(qiáng)調(diào)健康教育，提高藥物依從性，才能保障病人的改善。

    2011年8月FDA藥物安全委員會(huì)指出，由于西酞普蘭可能會(huì)引起有臨床意義的QTc延長(zhǎng)，F(xiàn)DA沒(méi)有批準(zhǔn)西酞普蘭、艾司西酞普蘭用于治療強(qiáng)迫癥。對(duì)于大于60歲的患者，西酞普蘭的最大推薦劑量是20mg/d.所以西酞普蘭、艾司西酞普蘭對(duì)焦慮抑郁是有適應(yīng)癥的，但對(duì)強(qiáng)迫癥目前沒(méi)有明確的適應(yīng)癥。所以在臨床應(yīng)用當(dāng)中，考慮安全性，還是應(yīng)將有適應(yīng)癥的作為首選藥物。

    SSRI類藥物中，舍曲林是對(duì)體重影響最小的，帕羅西汀引起體重增加的可能性最大。

    《2014 加拿大臨床實(shí)踐指南——焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙與強(qiáng)迫癥的管理》中推薦用于治療強(qiáng)迫癥的藥物有舍曲林、氟西汀、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀。指南中艾司西酞普蘭也被作為一線治療藥物。FDA未將艾司西酞普蘭作為一線藥物。臨床實(shí)踐中，我們根據(jù)病人的情況、年齡、嚴(yán)重程度等來(lái)選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行治療。劑量滴定的過(guò)程要注意早期的副作用，特別是前兩周非常重要。

    被納入2014加拿大指南的一線藥物中，舍曲林是研究數(shù)據(jù)最多的藥物之一，舍曲林與氟西汀是被研究數(shù)量最多的兩種。治療當(dāng)中醫(yī)生更強(qiáng)調(diào)療效與安全性。因此，我們需要基于臨床和循證的研究數(shù)據(jù)，指導(dǎo)我們的臨床治療。在強(qiáng)迫癥治療當(dāng)中，有時(shí)會(huì)使用抗精神病藥物，我們對(duì)于合并使用抗精神病藥物比較慎重，但有指定適應(yīng)癥時(shí)是可以考慮的；但聯(lián)合用藥時(shí)，要考慮藥物副作用，不能隨便選擇。