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    乙型肝炎病毒（HBV）、HBV感染的肝細(xì)胞以及宿主免疫應(yīng)答是推動慢性乙型肝炎（CHB）進(jìn)展的“三駕馬車”，三者之間的相互作用決定了疾病的進(jìn)展及預(yù)后。其中，宿主的免疫應(yīng)答是影響疾病進(jìn)展和抗病毒免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。

    HBV 感染者分為HBV攜帶者和慢性乙型肝炎（CHB）患者。前者包括慢性HBV攜帶者和非活動性HBV表面抗原（HBsAg）攜帶者，肝臟無炎癥活動或炎癥活動輕微者多處于慢性HBV 感染自然史的第一期（免疫耐受期）和第三期（低復(fù)制期），一般不需要進(jìn)行抗病毒治療。而CHB 患者為肝臟有炎癥活動的HBV 感染者，處于慢性HBV感染自然史的第二期（免疫清除期）和第四期（再活動期），需進(jìn)行以抗病毒為主的治療。然而目前的抗病毒治療只能實現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，難以達(dá)到象征臨床治愈的乙肝表面抗原（HBsAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換。目前研究顯示，特異性免疫治療或許能實現(xiàn)這一目標(biāo)。

    病毒清除：肝損傷和病情進(jìn)展中心環(huán)節(jié)

    在CHB免疫耐受期，機體免疫應(yīng)答和病毒活動“和平共處”，病情相對穩(wěn)定、進(jìn)展緩慢；當(dāng)CHB的免疫耐受狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)開始表現(xiàn)出一定的病毒清除能力，導(dǎo)致肝組織損傷，肝臟處于不斷修復(fù)、損傷的狀態(tài)。由于HBV的持續(xù)復(fù)制與機體免疫應(yīng)答相互影響，導(dǎo)致CHB病程進(jìn)展。

    研究發(fā)現(xiàn)，免疫清除期外周血和肝內(nèi)的單核/ 巨噬細(xì)胞、肝內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量比免疫耐受期明顯升高，且免疫清除期患者肝內(nèi)浸潤的自然殺傷細(xì)胞相關(guān)受體表達(dá)上調(diào)，選擇性增強殺傷活性，與患者丙氨酸氨 基轉(zhuǎn)移酶水平、肝臟炎癥程度呈顯著正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟炎癥微環(huán)境內(nèi)白細(xì)胞介素（IL）-12、IL-15 和IL-18 顯著升高，而IL-10 顯著下降，這種不平衡也造成自然殺傷細(xì)胞殺傷功能的激活，導(dǎo)致肝損傷。在免疫清除末期，患者通常會獲得乙型肝炎e 抗原（HBeAg）消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，這說明機體的免疫應(yīng)答有控制病毒復(fù)制；相反，若患者免疫功能低下導(dǎo)致機體不能清除病毒，則疾病繼續(xù)進(jìn)展。

    研究證實，HBV特異性T細(xì)胞功能強弱是影響HBV清除與否的關(guān)鍵因素。HBV急性感染過程中，HBV特異性T 細(xì)胞呈現(xiàn)多克隆擴增，能分泌多種抗病毒細(xì)胞因子，有效清除病毒。HBV慢性感染過程中，T細(xì)胞呈現(xiàn)已下幾個特點：（1）HBV特異性T細(xì)胞易凋亡、克隆缺失或克隆麻痹；（2）HBV特異性T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著下降是病毒學(xué)和免疫學(xué)因素作用的結(jié)果；（3） 非特異性CD8+T細(xì)胞功能紊亂也可導(dǎo)致肝損傷。

    抗病毒治療：不同階段免疫學(xué)參數(shù)各具特點

    在抗病毒治療過程中，宿主的一些關(guān)鍵免疫學(xué)指標(biāo)變化與抗病毒療效密切關(guān)，HBsAg滴度也具有預(yù)測臨床療效或預(yù)后的作用。

    HBV DNA 轉(zhuǎn)陰階段當(dāng)前研究表明，早期CD4+T細(xì)胞活性、髓系樹突狀細(xì)胞（mDC）的數(shù)量和功能，免疫共抑制分子PD-1的表達(dá)以及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞/ Th17（Treg/Th17）比值的變化均可預(yù)測HBV DNA的降低。例如拉米夫定治療早期，CD4+T細(xì)胞反應(yīng)性增高，但6 個月后恢復(fù)到治療前水平；HBV特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)也不能長期維持，因而患者很難維持長期持續(xù)的病毒學(xué)反應(yīng)。同樣，阿德福韋酯雖然可以提高CHB 患者mDC數(shù)量和功能，但也不能使CD4+T細(xì)胞功能完全恢復(fù)。此外，病毒特異性CD8+T細(xì)胞上PD-1分子的表達(dá)在應(yīng)用替比夫定或拉米夫定抗病毒治療后會顯著下降，且下降程度和患者HBV DNA水平呈顯著正相關(guān)。筆者課題組的研究也發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋治療后，患者體內(nèi)Treg/Th17比值下降程度與患者HBV DNA 水平呈顯著正相關(guān)。

    HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換階段此階段為抗病毒治療第二段，病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)、關(guān)鍵的免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）、細(xì)胞因子以及關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)因子（如PD-1）開始升高并恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1分子在HBeAg陽性患者病毒特異性CD8+T細(xì)胞表達(dá)較HBeAg陰性患者顯著下降，提示可能與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)，Treg細(xì)胞也有類似情況。其他重要的免疫細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞和特異性CD8+T的數(shù)量變化與患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換也有密切關(guān)系。除免疫細(xì)胞之外，細(xì)胞因子也HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)， 如IL-12 和IL-21等重要細(xì)胞因子在HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后明顯升高。

    HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換階段 該階段發(fā)生概率較小，相關(guān)的研究較少，限制HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機制也未闡明。Sarrecchia等最早報道1例HBsAg陰性、e抗原抗體和表面抗原抗體均陽性的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，應(yīng)用利妥昔單抗（CD20 單抗，可消除體內(nèi)B 細(xì)胞）后，HBV感染復(fù)發(fā)，最終進(jìn)展為肝衰竭而死亡，隨后也發(fā)表了大量類似研究報道。這些研究結(jié)果提示，B 細(xì)胞在控制HBV 感染和HBsAg清除過程中可能扮演重要角色。

    筆者課題組研究顯示，CHB患者的HBsAg特異性B細(xì)胞存在缺陷，經(jīng)過干擾素-α治療實現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，HBsAg特異性B 細(xì)胞得以恢復(fù)，提示HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBsAg特異性B細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。

    持久病毒控制：增強免疫或可為

    目前臨床所用的抗病毒藥物均無法徹底清除HBV，HBV最終和持久性清除只能依賴宿主的免疫應(yīng)答。筆者課題組根據(jù)前期研究成果和長期臨床觀察， 提出了“ 爬坡假說”， 認(rèn)為HBV 復(fù)制、肝臟炎癥和機體抗HBV免疫應(yīng)答低下是阻礙CHB 患者康復(fù)的“三座大山”。目前的抗病毒治療和保肝抗炎治療只是挪走了前兩座大山，而最為重要的第三座山很難逾越。因此，若能在抗病毒治療HBV DNA 轉(zhuǎn)陰和HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換， 即解除免疫抑制再進(jìn)行免疫治療，促進(jìn)抗HBV免疫應(yīng)答的恢復(fù)，清除HBsAg， 或阻止HBsAg通過與其受體結(jié)合再感染進(jìn)入肝細(xì)胞，將可能幫助患者達(dá)到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，充分恢復(fù)患者抗病毒免疫應(yīng)答，最終達(dá)到持久清除病毒、恢復(fù)機體免疫保護(hù)的目的。

    免疫調(diào)節(jié)治療的臨床實踐證實， 提高機體免疫應(yīng)答能明顯抑制病毒復(fù)制。自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）治療CHB的研究發(fā)現(xiàn)，CIK 能明顯增加CD3+、CD56+細(xì)胞的數(shù)量和比例， 回輸后CHB患者HBDNA水平明顯下降，病毒學(xué)應(yīng)答者HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于無應(yīng)答者。自體CIK 治療也能恢復(fù)樹突狀細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能。CIK治療后24 周，病毒學(xué)應(yīng)答者的外周血mDC和漿細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（pDC）比例及其分別分泌IL-12和IFN-α的水平明顯升高，而無應(yīng)答者未見差別。進(jìn)一步分析現(xiàn)，CIK細(xì)胞回輸后24 周，mDC和pDC的數(shù)量和分泌細(xì)胞因子的水平與HBV DNA水平呈明顯負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果顯示，CIK的回輸可能通過提高外周血樹突狀細(xì)胞亞群數(shù)量和功能發(fā)揮抑制HBV作用。干擾素和核苷類似物先后應(yīng)用于CHB治療的30 年間，象征臨床治愈的HBsAg清除率幾乎鎖定在10%以內(nèi)，其中機體免疫系統(tǒng)可能發(fā)揮著比藥物更重要的作用。近來，李文輝課題組關(guān)于“鈉離子- ?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒的功能性受體”的研究論文中指出，該肽與HBsAg氨基酸的157～165位結(jié)合，從而導(dǎo)致HBV進(jìn)入并感染肝細(xì)胞，可能為治療HBV 感染的新藥研發(fā)提供新的證據(jù)。HBsAg可因免疫而被發(fā)現(xiàn)，也可能因免疫得以清除。