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    在心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中，血壓的持續(xù)增高是一種最重要的原因。研究 顯示，收縮壓每增加5 mmHg，腦卒中的風(fēng)險就升高46%。心肌梗死事件的發(fā)生幾 率則會上升14%。據(jù)2002年的營養(yǎng)健康調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓已是問過心血管疾病中發(fā)病率最高的疾病，目前我國已有1.6億高血壓患者，而血壓的長期增高對心腦血管疾病的產(chǎn)生及事件發(fā)生的不良影響，已極大的損害了高血壓患者的健康。 因此高血壓的達(dá)標(biāo)治療已受到了廣泛重視。目前國際、國內(nèi)提倡合理的聯(lián)合治療的目的在于較好的達(dá)標(biāo)，降壓的獲益體現(xiàn)在對器官的保護(hù)及對心腦血管事件的降低。降壓達(dá)標(biāo)對臨床器官的保護(hù)起到了重要的作用。

    一、器官損害的程度與血壓水平及血壓波動直接相關(guān)

    從東、西方人群流行病學(xué)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血壓水平不論是收縮壓還是舒張壓 ，都在相當(dāng)大的測值范圍內(nèi)與卒中的危險性有連續(xù)的正相關(guān)關(guān)系。在中年人為主的人群中，舒張壓長期降低5mmHg，可使卒中的危險性降低35%~40%；HOT研究顯示，舒張壓降低至83 mmHg，心腦血管風(fēng)險可以降低31%，并且不存在舒張的低限水平。但隨著年齡的增高，收縮血壓的水平與腦出血和腦梗死都有正相關(guān)關(guān)系。

    急性及慢性應(yīng)急對血壓及血壓波動性會產(chǎn)生影響，應(yīng)激會造成血壓異常波動，將對靶器官產(chǎn)生影響。應(yīng)激是導(dǎo)致控制晝夜節(jié)律的生物鐘的分子機(jī)制（即時鐘基因）以及自主神經(jīng)分布的異常（即神經(jīng)重構(gòu)），應(yīng)激后時鐘基因表達(dá)及自主神經(jīng)分布的異常在靶器官損害中具有一定的作用。同時臨床流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激可使冠心病事件（冠心病死亡或非致死性心肌梗死）的危險增高，這與血壓水平有連續(xù)的正相關(guān)關(guān)系。這種相關(guān)的強(qiáng)度約為與卒中相關(guān)強(qiáng)度的三分之二。已發(fā)現(xiàn)心力衰竭的危險與腎臟疾病的危險性與血壓水平有關(guān)，但這些關(guān)系的強(qiáng)度還不像卒中和冠心病那樣明顯，但有高血壓病史和患者，心力衰竭危險性至少增加6倍。高血壓患者降低血壓是可以明顯獲益的。鑒于上述的心腦腎的終末疾病均與高血壓有關(guān)，因此合理、有效的進(jìn)行血壓的控制應(yīng)作為心、腦 、腎、血管疾病治療的基礎(chǔ)、降壓的治療策略不僅僅為降低血壓，還應(yīng)放在改 善器官的損害及減少心腦血管事件的重點上。

    二、器官損害與高血壓患者不同的血壓類型相關(guān)

    人們長期以診室血壓作為診斷血壓水平的標(biāo)準(zhǔn)，近年動態(tài)血壓測量技術(shù)的 開展糾正了一些診室血壓診斷的不足，單純的診室血壓策測量不能識別出那些“隱性”高血壓患者（診室血壓<140/90 mmHg；動態(tài)血壓>135/85 mmHg）及“白大衣”高血壓（診室血壓BP≥140/90 mmHg;動態(tài)血壓<135/85 mmHg）患者， 同時不能判斷出那些非杓型高血壓患者（夜間血壓下降不足白晝血壓的5%）對凌晨血壓增高的患者也分析不足。

    然而不論是隱性高血壓還是非杓型高血壓或凌晨高血壓多具有發(fā)生心血管事件更多的風(fēng)險。很多研究提示，夜間血壓增高有更多左室肥厚的發(fā)生，凌晨升高更容易發(fā)生心肌缺血、心肌梗死及腦卒中。有一篇來自日本的研究報道，采用不同的測量方法進(jìn)行10年追蹤隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心血管死亡及卒中發(fā)生的復(fù)合終點的風(fēng)險，在隱性高血壓患者中HR為2.13，白大衣高血壓患者HR為1.28，在明確的收縮期高血壓患者中HR為2.26。從而提示，高血壓的診斷應(yīng)當(dāng)將診室血壓與動態(tài)血壓結(jié)合，這樣才不至于遺漏一些高危的高血壓患者的診斷。特別在那些有靶器官損害的患者中，進(jìn)行24小時的血壓測量，更有利于及時而有目的地采用合適藥物糾正器官損害。

    三、降壓藥物對不同器官的保護(hù)作用有所不同

    大量的循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實ACEI、ARB在糖尿病患者中通過其對腎臟的血液動力學(xué)的作用效應(yīng)（即擴(kuò)張出球小動脈大于擴(kuò)張入球小動脈），實現(xiàn)了降低蛋白尿的特性，由于這類藥物的抗氧化應(yīng)激、改善腎臟細(xì)胞外間質(zhì)的非血液動力學(xué)作用效應(yīng)，對糖尿病腎病的治療體現(xiàn)出可以延緩腎病的進(jìn)展，并使大部分患者獲益。循證醫(yī)學(xué)也證實鈣離子拮抗劑的長期治療在改善頸動脈硬化、延緩頸動脈增厚的程度及延緩冠狀動脈內(nèi)的斑塊進(jìn)展方面優(yōu)于利尿劑、β受體阻滯劑和ACEI。目前認(rèn)為，兩種降壓藥物將血壓水平降至一樣水平（血壓達(dá)標(biāo)）而兩組藥物的主要終點出現(xiàn)差異者，可能存在一定的降壓以外的器官保護(hù)作用。

    已公布的LIFE研究就顯示了這樣的結(jié)果，LIFE入選的均是左室肥厚的高危高血壓患者，平均年齡61歲。隨機(jī)分為ARB（氯沙坦）治療組及β受體阻滯劑（阿替洛爾）治療組。隨訪5年，研究結(jié)果表明，在血壓下降幅度相同的情況下，與以阿替洛爾為基礎(chǔ)的方案相比，以氯沙坦為基礎(chǔ)的治療可以使患者的致死性和非致死性腦卒中的發(fā)生率進(jìn)一步降低24.9%。

    這一結(jié)果在單純老年收縮期高血壓及合并糖尿病亞組分析中也得到同樣的證實。而2004年公布的CAMELOT/NORMALISE研究，是一種以CCB（氨氯地平）與 ACEI（依那普利）與安慰劑對比的臨床試驗，試驗對象均為血壓正常的明確診 斷的冠心病患者，CAMELOT試驗是通過冠狀動脈造影方式觀察并評價3種治療藥物對一級終點的影響。結(jié)果顯示，通過2年的治療，CCB與ACEI組間降壓療效無差異，終點的累計事件發(fā)生率CCB（氨氯地平）與安慰劑組相比降低31%，P<0.003；與ACEI（依那普利）組相比降低19%，P=0.10。結(jié)果提示，CCB在冠心病及腦卒中患者降低終點事件方面優(yōu)于ACEI及安慰劑，似乎提示CCB可能的器官保護(hù)作用。

    上述改善器官損害的不同高血壓藥物所達(dá)到的臨床效果，體現(xiàn)了降壓藥物所特有的器官保護(hù)效果，因此降壓的同時應(yīng)注意減少血壓的波動性、逆轉(zhuǎn)靶器官的損傷。然而，這些對器官的改善效果均是在血壓充分降低的基礎(chǔ)上所達(dá)到的。血壓波動是產(chǎn)生器官損害的重要原因，緩和降壓使血壓達(dá)標(biāo)是降低心腦血管事件的關(guān)鍵。因此應(yīng)當(dāng)關(guān)注這樣一種重大問題，即如何使血壓波動減少、使血壓達(dá)標(biāo)。目前已知的降壓藥物不論是CCB、利尿劑還是ACEI、ARB及β受體阻滯劑，單藥有效性都不足以達(dá)到60%，在高危的高血壓患者中達(dá)標(biāo)率更低，對此，合理的優(yōu)化聯(lián)合治療方案的選擇對那些高危的患者更有意義。ASCOT-BPLA研究證實CCB（氨氯地平）+ACEI（培哚普利）聯(lián)合治療比利尿劑（卞氟噻嗪）+β受體阻滯劑（阿替洛爾）聯(lián)合治療，可使血壓進(jìn)一步降低2.7/1.9 mmHg，臨床終點事件的降低在優(yōu)化聯(lián)合治療組顯示了最佳的優(yōu)勢。

    四、減少腦卒中從平穩(wěn)降壓中獲益

    WHO/ISH高血壓治療指南提出：收縮壓下降10 mmHg、舒張壓下降5 mmHg，10年內(nèi)對于極高危的高血壓患者可使心腦血管事件的絕對風(fēng)險下降10個百分點。在5個老年抗高血壓的薈萃分析中，對124843例老年高血壓患者進(jìn)行降壓治療，隨訪5年，發(fā)現(xiàn)收縮壓降低12~14 mmHg，舒張壓下降5~6 mmHg，使腦卒中的風(fēng)險下降34%。而國際高血壓患者采用硝苯地平控釋片30~60 mg/d治療4年，由于緩慢降壓，血壓從治療前177/99 mmHg降至4年后的138/82 mmHg，并使心腦血管事件的發(fā)生率降低50%。降壓藥物聯(lián)合的原則應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)協(xié)同降壓，使降壓幅度增加，同時聯(lián)合降壓的不良反應(yīng)不增加或者減少，這稱之為合理的降壓聯(lián)合。而聯(lián)合后降壓作用增加但不良反應(yīng)也上升，這種聯(lián)合則會使高血壓患者的依從性下降。

    目前，中國高血壓指南提出了降壓藥物的聯(lián)合方案，即：ACEI或ARB+利尿劑；CCB（二氫吡啶鈣離子拮抗劑）+ACEI或ARB；CCB（二氫吡啶鈣離子拮抗劑）+β受體阻滯劑+α受體阻滯劑+CCB。以上的聯(lián)合方案體現(xiàn)了協(xié)同降壓及副作用少的原則。2005年公布的2項重大的臨床研究試驗則體現(xiàn)了優(yōu)化聯(lián)合治療對降低事件的益處。

    FEVER研究是一項高血壓臨床試驗。入選了近1萬例高危中國高血壓患者，在初始階段所有患者先接受低劑量氫氯噻嗪12.5 mg治療。未達(dá)標(biāo)后隨機(jī)分為2組，一組接受氫氯噻嗪+非洛地平治療，另一組繼續(xù)接受氫氯噻嗪單藥持續(xù)治療（可以加量）。持續(xù)治療60個月，觀察的一級終點是致死及非致死性腦卒中的發(fā)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合治療組與單藥治療組相比，全程血壓進(jìn)一步降低了4/2 mmHg，致死及非致死腦卒中在聯(lián)合治療組降低了28%。

    ASCOT-BPLA研究是目前采用優(yōu)化聯(lián)合治療方案與傳統(tǒng)藥物之間對比的高血壓臨床試驗。此試驗共納入19257例高危的高血壓患者（但排除了冠心病患者），隨機(jī)分至CCB（氨氯地平）+ACEI（培哚普利）聯(lián)合治療組或β受體阻滯劑（阿替洛爾）+利尿劑（芐氟噻嗪）聯(lián)合治療組，長期治療5.5年，觀察的一級終點為致死性冠心病及非致死性心梗。結(jié)果顯示，CCB+ACEI聯(lián)合治療組與對照組相比，致死及非致死性卒中降低23%、全部心血管事件降低23%、全因死亡下降11%、心血管死亡降低24%。

    五、總結(jié)

    綜上所述，臨床使用抗高血壓藥物減少腦卒中的一些建議如下：
    ①對有危險因素的高血壓患者應(yīng)當(dāng)平穩(wěn)降壓，選擇初始降壓藥物時，應(yīng)關(guān)注血壓下降的平穩(wěn)性及有效性，此藥不應(yīng)當(dāng)增加危險因素；
    ②對已有靶器官損害的高血壓患者，選擇降壓藥物時應(yīng)考慮此藥物可以逆轉(zhuǎn)靶器官的損害；
    ③對已有相關(guān)的臨床疾病的高血壓患者，降壓藥物的選擇應(yīng)具有可以改善相關(guān)臨床疾病的適應(yīng)癥；
    ④降低藥物不僅具有血壓控制的特點，還有降壓以外的可能器官保護(hù)作用，但應(yīng)當(dāng)充分考慮血壓的達(dá)標(biāo)及減少血壓波動的特點；
    ⑤降壓藥物合理的優(yōu)化聯(lián)合應(yīng)用，既可以使血壓達(dá)到靶目標(biāo)水平，又可能更好地改善危險因素、逆轉(zhuǎn)器官損害，最終達(dá)到總死亡率下降的目的。（北大人民醫(yī)院心內(nèi)科 孫寧玲）