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    恢復(fù)和保存患者的視力是眼科醫(yī)師的宗旨。視神經(jīng)視網(wǎng)膜疾病是眼科主要且難治性致盲性疾病，主要原因是這類疾病是以視網(wǎng)膜的神經(jīng)細(xì)胞死亡為特征的，而視網(wǎng)膜屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，神經(jīng)細(xì)胞一旦死亡即難以再生和修復(fù)，因而這類疾病成為難治性的致盲疾病。

    視神經(jīng)疾病包括青光眼、各種視神經(jīng)損傷等，主要病理改變是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）的凋亡和神經(jīng)軸突的退變，是以往神經(jīng)保護(hù)研究的重點(diǎn)。主要研究集中在：發(fā)現(xiàn)新的方法或藥物降低眼壓或改善視乳頭的灌注；利用各種因子拯救損傷的RGC（神經(jīng)保護(hù)）；長遠(yuǎn)的目標(biāo)是視神經(jīng)再生。

    而視網(wǎng)膜疾病包括年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜脫離等，盡管其病變部位、表現(xiàn)各不相同，但導(dǎo)致視力喪失的共同原因是視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞的死亡。視網(wǎng)膜疾病各種研究和臨床治療方面取得了很大的進(jìn)展，如年齡相關(guān)性黃斑變性的治療，利用光動(dòng)力療法、玻璃體腔注射各種抗VEGF的藥物等治療新生血管，玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)的突飛猛進(jìn)的發(fā)展，使得各種復(fù)雜的視網(wǎng)膜脫離和糖尿病視網(wǎng)膜病變得到了解剖上的完全復(fù)位，但由于疾病所致的光感受器細(xì)胞的凋亡尚無法逆轉(zhuǎn)，從而也不能從根本上恢復(fù)患者的視功能。因此將神經(jīng)保護(hù)的概念引入視網(wǎng)膜疾病的治療中成為今后發(fā)展的一個(gè)方向。

    盡管神經(jīng)再生、神經(jīng)保護(hù)研究較多，尤其以青光眼為模型的研究內(nèi)容豐富，包括視神經(jīng)再生、干細(xì)胞移植、視網(wǎng)膜移植、神經(jīng)保護(hù)等，在本文中我們只討論神經(jīng)保護(hù)方面的內(nèi)容。近年來神經(jīng)保護(hù)在青光眼中的研究較多，視網(wǎng)膜疾病的神經(jīng)保護(hù)也逐漸為大家所重視。有很多手段保護(hù)RGC，包括提供外源的神經(jīng)營養(yǎng)因子、增加內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)、上調(diào)Trk或非活性的p75受體、增加Bcl-2/Bcl-x的表達(dá)以及機(jī)制尚不清楚的藥物作用。外源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子多通過玻璃體腔注射或直接注射到視神經(jīng)損傷部位，如BDNF、CNTF、NT-4、FGF-2和谷胱甘肽等。目前較有希望的神經(jīng)保護(hù)研究包括以下幾種。

    一、基因治療

    青光眼神經(jīng)保護(hù)的靶點(diǎn)主要集中于對(duì)RGC丟失具有抑制作用的相關(guān)基因，Bcl-2、BICR4、BDNF、TrkB、ERK、MEK1、CNTF、TNF-α等是目前研究比較多的幾種基因，抗凋亡基因Bcl-2/Bcl-x高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠可以減少視神經(jīng)損傷后的RGC的死亡。他們通過不同途徑發(fā)揮視神經(jīng)保護(hù)功能：Bcl-2主要的作用機(jī)制是通過維持線粒體膜的穩(wěn)定性使RGC細(xì)胞保持形態(tài)完整、延長細(xì)胞的壽命；BIRC4通過抑制Caspase延長視神經(jīng)軸突的存活時(shí)間；BDNF是目前研究較多的神經(jīng)保護(hù)因子，TrkB則是通過作用于BDNF受體，延長神經(jīng)元的存活時(shí)間；ERK則參與包括神經(jīng)營養(yǎng)因子在內(nèi)的細(xì)胞外神經(jīng)因子的保護(hù)活動(dòng)，MEK1激活 ERK1/2的上游序列，增加CNTF、抑制TNF-α 也具有神經(jīng)保護(hù)作用，雖然途徑不同，但ERK、MEK1、CNTF、TNF-α均可延長RGC細(xì)胞的存活。而研究證實(shí)去除凋亡前蛋白Bax，視網(wǎng)膜脫離后光感受器細(xì)胞的凋亡明顯減少。不過目前基因治療手段還不成熟，仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。

    二、補(bǔ)充外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

    神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類具有刺激和控制神經(jīng)生長和存活的蛋白質(zhì)，與基因治療不同的是通過不同給藥方式直接將已合成的外源性營養(yǎng)因子作用于視神經(jīng)和視網(wǎng)膜，驗(yàn)證其神經(jīng)保護(hù)作用。目前已證實(shí)在視神經(jīng)損傷后向玻璃體腔內(nèi)重復(fù)注射BDNF、CNTF、NT4和坐骨神經(jīng)源介質(zhì)[sciatic nerve（ScN）-derived medium]可在短期內(nèi)防止RGC細(xì)胞的凋亡。BDNF是其中作用最強(qiáng)的，主要是通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和磷酸肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）途徑發(fā)揮作用[9]。Mansour-Robaey等發(fā)現(xiàn)切斷視神經(jīng)1周和2周后RGC死亡數(shù)量達(dá)到50%和90%，玻璃體內(nèi)注射BDNF后1周RGC未見死亡，而2周時(shí)死亡細(xì)胞明顯少于對(duì)照組；多次注射不僅能維持RGC的存活狀態(tài)，而且促進(jìn)了軸突再生。CNTF可以促進(jìn)高眼壓大鼠模型的RGC存活，這種作用可能與其激活JAK/STAT途徑有關(guān)。

    三、藥物治療

    藥物治療在安全性和實(shí)用性方面有著非常明顯的優(yōu)勢(shì)，據(jù)研究證實(shí)，一些在神經(jīng)科神經(jīng)退行性變的神經(jīng)保護(hù)中起到作用的藥物，如米諾環(huán)素、抗癲癇類藥物等目前也證實(shí)在視網(wǎng)膜色素變性和視網(wǎng)膜脫離的光感受器細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。光感受器細(xì)胞具有自身的代謝特點(diǎn)，因此用于光感受器細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)研究的藥物不僅包括已被其他實(shí)驗(yàn)證實(shí)的具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，同時(shí)還包括與光感受器細(xì)胞代謝相關(guān)的藥物。

    1. 谷氨酸受體拮抗劑：青光眼發(fā)病過程中，谷氨酸及其NMDA受體介導(dǎo)的凋亡被認(rèn)為是造成RGC死亡的重要原因，若能避免毒性物質(zhì)的損害可以減輕和預(yù)防RGC的損傷，保護(hù)視力。谷氨酸受體拮抗劑包括Memantine、MK801、犬尿喹啉酸等，Memantine可以在谷氨酸引起RGC毒性時(shí)部分拮抗谷氨酸的作用，是目前惟一一種進(jìn)入到Ⅲ期臨床研究的視神經(jīng)保護(hù)藥物，曾備受關(guān)注。但不幸的是Ⅲ期臨床研究顯示美金剛組與安慰劑組療效并無顯著差別。

    2. Ca2＋拮抗劑：Ca2＋拮抗劑具有改善血流和神經(jīng)保護(hù)的雙重作用。此類藥物可以與細(xì)胞膜Ca2＋通道結(jié)合，抑制Ca2＋內(nèi)流，使血管擴(kuò)張；還可以通過拮抗谷氨酸的毒性作用，保護(hù)RGC。給不同青光眼模型動(dòng)物應(yīng)用尼莫地平，能使毛細(xì)血管流速增加，改善正常眼壓性青光眼和慢性高眼壓型青光眼的視神經(jīng)損傷，延緩臨床進(jìn)程。同時(shí)，它可以通過阻斷神經(jīng)細(xì)胞的Ca2＋通道，擴(kuò)張血管，改善視網(wǎng)膜血流灌注，加快視網(wǎng)膜局部代謝的清除等多種途徑拯救光感受器細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)證明地爾硫卓可以阻止β-PDE基因突變引起的光感細(xì)胞凋亡[15]，同時(shí)尼莫地平也被證明可促進(jìn)RCS大鼠視網(wǎng)膜視紫紅質(zhì)激酶的表達(dá)，具有預(yù)防RP發(fā)生的作用。Ca2＋拮抗劑的作用機(jī)制非常復(fù)雜，可以改變30多個(gè)基因的表達(dá)，其中抑制凋亡的FGF-2和帶有Caspase 富集功能域的凋亡抑制因子的表達(dá)上調(diào)最明顯。

    3. 非甾體類藥物：阿司匹林等非甾體類藥物在近幾年的神經(jīng)保護(hù)研究中受到越來越多的關(guān)注，因?yàn)榇祟愃幬锊粌H具有改善視神經(jīng)供血、上調(diào)前列腺素受體、增強(qiáng)前列腺素類物質(zhì)的作用，同時(shí)可以通過抑制谷氨酸釋放、增加ATP、調(diào)控NO合酶、抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）激活等途徑對(duì)缺血、缺氧性損傷的神經(jīng)細(xì)胞直接發(fā)揮保護(hù)作用。目前已有研究證實(shí)了阿司匹林可以通過抑制NF-κB活性來抑制NMDA作用，預(yù)防青光眼的發(fā)生。烏諾前列酮也可以劑量依賴模式保護(hù)RGC細(xì)胞。由于非甾體類在臨床應(yīng)用的廣泛性和安全性使它有望成為治療青光眼的有效藥物，當(dāng)然其作用還有待臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

    4. 抗生素類藥物：米諾環(huán)素是一種半合成的四環(huán)素族抗生素，近年發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)退行性變疾病和腦缺血中具有神經(jīng)保護(hù)作用，其后有學(xué)者將其用于視網(wǎng)膜退行性變疾病的神經(jīng)保護(hù)，分別用視網(wǎng)膜色素變性和視網(wǎng)膜脫離動(dòng)物模型證實(shí)，米諾環(huán)素能夠阻止光感受器細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能是通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及抑制單核細(xì)胞浸潤完成的。

    5. 抗癲癇藥：在應(yīng)用鋰鹽、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物的過程中，發(fā)現(xiàn)它能緩解阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的癥狀，因此有學(xué)者開始關(guān)注其神經(jīng)保護(hù)作用。將鋰鹽和丙戊酸鈉應(yīng)用于視網(wǎng)膜色素變性和視網(wǎng)膜脫離模型，發(fā)現(xiàn)他們都能有效抑制光感受器細(xì)胞的凋亡，延緩了視網(wǎng)膜色素變性的進(jìn)程，其保護(hù)機(jī)制與上調(diào)Bcl-2表達(dá)量有關(guān)。

    6. 維生素A、葉黃素：維生素A和葉黃素都是針對(duì)視網(wǎng)膜疾病代謝特點(diǎn)而研制的藥物。維生素A是目前少有的已經(jīng)應(yīng)用于視網(wǎng)膜疾病臨床治療的藥物，主要用于視網(wǎng)膜色素變性的治療。維生素A通過其衍生物——視黃醛和視蛋白結(jié)合形成RHO，參與RHO的再生循環(huán)。維生素A的缺乏可以引起光感受器細(xì)胞外節(jié)縮短，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，適量的補(bǔ)充維生素A可以減慢光感受器細(xì)胞的丟失。由于維生素A具有延緩光感受器細(xì)胞喪失的功能，它已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，18歲以上患者可以服用，每日劑量在15 000～25 000 IU都是安全、有效的。葉黃素是人視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域的主要色素，能過濾藍(lán)光，對(duì)黃斑具有保護(hù)作用，同時(shí)還具有抗氧化、降低白內(nèi)障發(fā)生率、延緩動(dòng)脈硬化、抗癌等作用?，F(xiàn)在市場上已經(jīng)有一些含葉黃素的藥物。

    7. 抗氧化劑：青光眼發(fā)病時(shí)高眼壓造成視網(wǎng)膜組織缺血，眼壓得到緩解時(shí)會(huì)出現(xiàn)缺血-再灌注，這個(gè)過程中會(huì)產(chǎn)生大量活性氧自由基?；钚匝踝杂苫捌浯x產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞具有毒性作用，引起RGC細(xì)胞凋亡，促進(jìn)青光眼的發(fā)展。目前研究較多的抗氧化劑主要有過氧化酶、超氧化物歧化酶、維生素C、維生素E等。

    視網(wǎng)膜疾病存在一定的視網(wǎng)膜血流異常，常可造成視網(wǎng)膜缺血，氧自由基增多，引起視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡。維生素C和維生素E是臨床常用的安全有效的抗氧化劑，將這兩種藥物混合應(yīng)用于視網(wǎng)膜變性小鼠可以延緩視錐、視桿細(xì)胞的凋亡，保護(hù)光感受器細(xì)胞的功能。

    8. 促紅細(xì)胞生成素（EPO）：Rex等通過直接向視網(wǎng)膜下注射EPO和向玻璃體腔內(nèi)注射載有EPO基因的AAV，都證實(shí)了EPO對(duì)光感受器的神經(jīng)保護(hù)作用。EPO作為神經(jīng)保護(hù)藥物具有一定的優(yōu)勢(shì)，它的分子量小，能通過血腦屏障和血視網(wǎng)膜屏障，而且EPO受體位于光感受器細(xì)胞內(nèi)節(jié)。與前文提到的視網(wǎng)膜下注射一樣，EPO也存在同樣的問題，而全身大劑量應(yīng)用EPO副作用很多，會(huì)增加血液中的紅細(xì)胞數(shù)量，提高血液黏滯性，使血液流速減慢，易造成血栓形成。

    9. 激素：向視網(wǎng)膜變性大鼠玻璃體腔注射高濃度（10 μg/ml）和低濃度（1 μg/ml）的α-黑皮質(zhì)素（MA），20 d后高劑量組的視網(wǎng)膜保護(hù)作用均明顯強(qiáng)于低濃度組和對(duì)照組，證明MA對(duì)視網(wǎng)膜有神經(jīng)營養(yǎng)作用。

    總之，視神經(jīng)視網(wǎng)膜疾病是眼科難治性的致盲眼病，青光眼的神經(jīng)保護(hù)已經(jīng)廣為重視，而各種視網(wǎng)膜疾病的臨床治療已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，但其致盲的最根本改變——視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的死亡的神經(jīng)保護(hù)的研究尚需重視和有待加強(qiáng)，預(yù)防、延緩、逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜各層細(xì)胞的死亡，實(shí)現(xiàn)保護(hù)和保存視力是治療此類疾病的最終目標(biāo)，希望在將來取得突破性的進(jìn)展。（視神經(jīng)視網(wǎng)膜疾病的神經(jīng)保護(hù) 彭媛，楊柳）