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    來(lái)自Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院癌癥及血液疾病中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，改變一小段DNA可以避開鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）背后的遺傳缺陷。這一發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上的新發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)出一些基因編輯方法來(lái)治療SCD和諸如地中海貧血等其他的血紅蛋白疾病開辟了一條途徑。

    Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院的Stuart Orkin博士、Daniel Bauer博士，及哈佛-麻省理工Broad研究所的張鋒（Feng Zhang）博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

    這一稱作為增強(qiáng)子的DNA片段控制了分子開關(guān)BCL11A.這一開關(guān)反過(guò)來(lái)決定了紅細(xì)胞是生成成人形式的血紅蛋白（hemoglobin,在SCD中血紅蛋白發(fā)生了突變），還是未受影響的、可以對(duì)抗鐮狀細(xì)胞突變效應(yīng)的胎兒形式血紅蛋白。其他的一些研究表明，胎兒血紅蛋白升高的鐮狀細(xì)胞病患者病情較輕。

    發(fā)現(xiàn)這一增強(qiáng)子DNA序列中一些自然發(fā)生的有益變異在紅細(xì)胞中下調(diào)了BCL11A,驅(qū)動(dòng)了這項(xiàng)Nature新研究。

    為了模擬及改變這些變異所造成的影響，研究小組利用了近期開發(fā)出的基于CRISPR的基因編輯工具，在來(lái)自人類供體的造血干細(xì)胞中沿著整個(gè)這一增強(qiáng)子一步步刪除微小的DNA片段。他們隨后讓細(xì)胞成熟為紅細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生成胎兒紅血蛋白的數(shù)量顯著增高。實(shí)驗(yàn)揭示出了切割時(shí)可導(dǎo)致生成高水平胎兒血紅蛋白的增強(qiáng)子特異位點(diǎn)。在動(dòng)物模型中開展的一些平行實(shí)驗(yàn)揭示出，只有在紅細(xì)胞中除去增強(qiáng)子的這部分才會(huì)影響B(tài)CL11A表達(dá)，而在BCL11A也活化的免疫細(xì)胞或腦細(xì)胞中則無(wú)此效應(yīng)。研究結(jié)果表明，這些效應(yīng)局限于紅細(xì)胞，其他細(xì)胞類型不受影響。

    Bauer說(shuō)：“直到現(xiàn)在都沒有有效的方法來(lái)完成這類的實(shí)驗(yàn)。我們的目標(biāo)是破壞這一增強(qiáng)子而非修復(fù)血紅蛋白突變，能夠獲得CRISPR一類的基因編輯技術(shù)，才使得以非常精確地方式來(lái)做到這一點(diǎn)成為可能。”

    自從2009年在Nature雜志上揭示出BCL11A開關(guān)直接對(duì)胎兒血紅蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇搜t蛋白起作用以來(lái)，Orkin實(shí)驗(yàn)室一直對(duì)探索它的潛在臨床應(yīng)用感興趣。2013年又邁進(jìn)了重要的一步，他們?cè)凇犊茖W(xué)》（science）雜志上發(fā)表研究報(bào)告稱，發(fā)現(xiàn)了在紅細(xì)胞中引導(dǎo)BCL11A表達(dá)的增強(qiáng)子。

    Orkin說(shuō)：“現(xiàn)在我們將目標(biāo)放在了改造一種致病基因的調(diào)控因子上。這是一種非常不同的疾病治療方法。”這些數(shù)據(jù)提供了概念證明：在造血干細(xì)胞中靶向編輯BCL11A的增強(qiáng)子，是治療SCD和相關(guān)疾病的一種有吸引力的方法。

    Orkin說(shuō)：“這些實(shí)驗(yàn)揭示出了鐮狀細(xì)胞病的遺傳弱點(diǎn)。改變?cè)鰪?qiáng)子的這些特異部分獲得了與敲除整個(gè)增強(qiáng)子一樣的效應(yīng)，表明這有可能是一種可以轉(zhuǎn)化至臨床的有前景的策略。”“盡管修復(fù)鐮狀細(xì)胞突變看起來(lái)是最直接的方法，結(jié)果表明相比于遺傳破壞，這種治療的最終目標(biāo)造血干細(xì)胞更加抵抗遺傳修復(fù)。因此，僅在造血干細(xì)胞中進(jìn)行單一的DNA切割破壞這一增強(qiáng)子有可能是一種更可行的策略。”