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    2010年《中國心血管病報告》顯示，我國的高血壓患者至少2億人，相比2002年統(tǒng)計，6年內(nèi)激增4000萬，隨著我國人口老齡化加劇和城市化進(jìn)展，高血壓的患病率可能進(jìn)一步升高。腎動脈狹窄（RAS）是繼發(fā)性高血壓最常見病因之一。動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄（ARAS）常發(fā)生于老年人，在年齡65歲以上老年人群中 ARAS患病率至少為7％，而在高危人群中ARAS的患病率則達(dá)到14％-40％。且患病人數(shù)將在未來幾年內(nèi)出現(xiàn)劇增。

    ARAS常呈進(jìn)行性加重，其進(jìn)展與腎功能進(jìn)行性喪失密切相關(guān)，ARAS患者預(yù)后與狹窄的嚴(yán)重程度和腎功能的惡化程度相關(guān)。ARAS往往導(dǎo)致頑固性高血壓，而血壓水平與腦卒中、冠心病事件的風(fēng)險呈獨(dú)立、直接正相關(guān)。另外，ARAS是導(dǎo)致心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子，也是心血管疾病全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。65歲以上 ARAS患者發(fā)生冠狀動脈事件的危險性升高1.96倍。冠狀動脈疾病伴有ARAS的患者死亡率是單純冠狀動脈疾病患者的2倍，其存活率與腎動脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)。同時ARAS也是引起缺血性腎病，導(dǎo)致腎功能不全及終末腎病的重要病因，還是頑固性心絞痛和心力衰竭的主要病因之一。有研究表明，ARAS是近年來老年患者終末腎病病因中增長最快的病變。ARAS所致終末腎病患者預(yù)后較差，ARAS 開始透析的患者平均生存期為25月，其2年、5年與10年的存活率分別為56％、 18％、5％。因此ARAS治療的主要目標(biāo)是保護(hù)腎功能，其次是控制血壓，最終目標(biāo)是降低心血管事件的病死率。

    目前對ARAS主要治療措施為藥物治療和介入治療，僅少數(shù)患者需要外科手術(shù)治療。經(jīng)皮腎動脈支架置入術(shù)（以下簡稱支架術(shù)）較外科治療費(fèi)用更低，創(chuàng)傷更小，且手術(shù)相關(guān)死亡率更低，相比單純球囊擴(kuò)張術(shù)遠(yuǎn)期通暢率更高，目前已經(jīng)成為治療 ARAS的重要手段。通過對目前已經(jīng)發(fā)表的90篇隊列研究回顧分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究顯示介入治療后患者血壓改善，腎功能不再快速惡化。這些證據(jù)水平為B的研究證據(jù)成為了目前歐美相關(guān)指南制定的依據(jù)。然而迄今為止已完成的6項臨床隨機(jī)試驗都沒能證明介入治療聯(lián)合藥物治療在改善腎功能上優(yōu)于單純藥物治療，僅發(fā)現(xiàn)介入治療可以減少患者的降壓藥數(shù)量，對于這6項隨機(jī)對照臨床試驗的薈萃分析也得出類似的結(jié)論。因此關(guān)于介入治療對ARAS患者在降低血壓、保護(hù)腎功能、減少心血管事件上是否優(yōu)于單純藥物治療尚存在較大爭議。

    近來一項對700余例ARAS伴慢性腎功能不全的患者行介入治療的研究發(fā)現(xiàn)，介入治療后， 尤其是終末期腎病患者的腎功能比單純藥物治療進(jìn)一步得到明顯改善， 并且降低了45％ 的死亡率。另一項小樣本研究也提示單側(cè)ARAS介入治療后，患者總腎小球濾過率（GFR）有所提高，狹窄側(cè)腎臟GFR明顯改善。那么，為什么在“真實世界”大量經(jīng)介入治療明顯受益的實例，以及眾多隊列研究顯示介入后腎功能明顯改善的效果，沒能在隨機(jī)對照試驗中得到驗證呢？除了這些隨機(jī)對照試驗存在備受指責(zé)的設(shè)計缺陷，是不是評價手段和入選標(biāo)準(zhǔn)也存在問題呢？沒有合理的適應(yīng)癥和精確的評估手段，就無法正確比較治療方法的有效性。我們的研究思路就是從這個問題開始的。

    通過分析我們發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)結(jié)束的6項臨床隨機(jī)試驗和正在開展的3項大型隨機(jī)臨床試驗，以及絕大多數(shù)隊列研究均采取以血肌酐（Scr）為基礎(chǔ)的腎功能評價指標(biāo)（Scr、Scr倒數(shù)或估算的GFR-eGFR），對GFR的變化是否敏感值得懷疑。Scr作為粗略評估GFR的指標(biāo)，受年齡、性別、種族、飲食、肌肉和腎小管分泌等多種因素影響，并且Scr值只有在50％的腎實質(zhì)毀損時（即總GFR下降50％，或一側(cè)腎臟完全失功）才出現(xiàn)明顯變化，故Scr并不能真實反應(yīng)腎功能受損的程度，尤其是早期腎功能損害。雖然為校正相關(guān)誤差，研究者提出CG、MDRD、CKD-EPI系列 eGFR公式，被相關(guān)腎病指南推薦，并被廣泛應(yīng)用于臨床，校正后公式的準(zhǔn)確度較單純Scr指標(biāo)有較大提高，但能否真實反應(yīng)患者的腎功能變化仍遭質(zhì)疑。2011 年Madder等學(xué)者在《Circulation》發(fā)表論文指出，應(yīng)采用比eGFR更準(zhǔn)確的指標(biāo)來評價血運(yùn)重建對腎功能的作用。更重要的不足是以Scr為基礎(chǔ)的腎功能指標(biāo)對單側(cè)腎臟的功能評估毫無價值。特別是在單側(cè)腎動脈狹窄時，狹窄側(cè)腎臟因缺血出現(xiàn)腎功能降低，而對側(cè)腎臟會出現(xiàn)代償性GFR升高，造成總GFR并無變化，因此Scr及 eGFR在正常范圍。而一旦Scr升高，說明對側(cè)已經(jīng)無法代償滿足機(jī)體需要，即雙腎均失代償，此時腎實質(zhì)已經(jīng)歷較長時間地持續(xù)損害，腎小球已發(fā)生不可逆的硬化，即使恢復(fù)血流再灌注腎功能亦無法完全恢復(fù)，也即錯過了最佳治療時機(jī)。因此找到在ARAS使腎功能受損的早期，就能及時發(fā)現(xiàn)并在介入治療實施前后能夠精確反應(yīng)腎功能變化的檢查手段是開展治療效果比較和設(shè)置適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)的前提，也是目前臨床及科研工作面臨的主要挑戰(zhàn)。

    99mTc-DTPA是一種幾乎全部被腎小球濾過而不被腎小管吸收和分泌的放射性物質(zhì)，其腎臟清除率與菊粉清除率呈高度一致，利用99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像法來測算 GFR（Tm-GFR），操作方便，準(zhǔn)確度高，重復(fù)性好，無需收集血、尿標(biāo)本，只需很小劑量同位素即可達(dá)到放射性計數(shù)的檢測要求，現(xiàn)已被認(rèn)同為臨床評估腎功能的 “金標(biāo)準(zhǔn)”。更重要的是99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像可測算單側(cè)腎臟的GFR，從而準(zhǔn)確反應(yīng)各個腎臟灌注功能情況，是目前臨床工作中兼具形態(tài)學(xué)和功能學(xué)診斷評估 RAS的指標(biāo)之一，在大型醫(yī)院已經(jīng)廣泛開展。根據(jù)我們團(tuán)隊的前期相關(guān)研究，我們有理由認(rèn)為以99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像為評估手段是確立腎動脈介入治療適應(yīng)癥非常有希望的途徑。我們的研究已經(jīng)證明了99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像對于年輕腎動脈狹窄患者有著重要診斷價值，找到了最佳診斷符合率的閾值。并且我們對于99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯像指導(dǎo)腎動脈介入治療的價值也進(jìn)行了進(jìn)一步研究。采用分側(cè)Tm-GFR評價 50例腎動脈介入治療患者的腎功能發(fā)現(xiàn)，ARAS患者在介入治療后雖然血壓顯著降低，降壓藥數(shù)量明顯減少，但Scr、 eGFR及總Tm-GFR無明顯改變，這樣的結(jié)果和隨機(jī)對照臨床試驗的看似一致。然而，在對狹窄≥50％且Tm-GFR<35 ml/min的所有單個腎臟介入治療前后的Tm-GFR對比分析后發(fā)現(xiàn)，介入術(shù)后所有腎臟Tm-GFR均提高，改善十分顯著（P <0.0005）。研究同時發(fā)現(xiàn)，即使存在重度狹窄，只要Tm- GFR≥35ml/min的腎臟，在介入治療后腎功能無明顯改善。而有的患者雖狹窄在60％左右，但患腎Tm-GFR＜35ml/min，介入治療后不僅高血壓得到顯著改善，腎功能也得到明顯改善。結(jié)合單側(cè)腎動脈狹窄導(dǎo)致該側(cè)腎臟功能下降時，對側(cè)腎臟可以代償?shù)臋C(jī)制，可以很好地解釋總GFR沒變化的現(xiàn)象。而對于單側(cè)Tm-GFR在臨界范圍及以上（≥35ml/min的腎臟而言，介入治療當(dāng)然不能帶來進(jìn)一步的腎功能改善。所以我們得出結(jié)論： 99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像不僅是評價介入前后腎功能改變的有效手段，并且以Tm-GFR＜35ml/min作為標(biāo)準(zhǔn)入選腎動脈中重度狹窄患者進(jìn)行介入治療，腎功能可以得到進(jìn)一步改善。國外專家也注意到了Tm-GFR的優(yōu)勢，開始準(zhǔn)備以Tm- GFR為總體腎功能評價指標(biāo)來設(shè)計相關(guān)臨床試驗，但尚未提出按照單側(cè)腎臟 Tm-GFR值入選患者的研究思路。

    我們近期將發(fā)表前期研究的結(jié)果，在國際上首先提出我們的觀點。但僅靠幾十例的回顧研究很難使人信服我們的觀點，因此我們今后將查閱更多病歷，加大隨訪覆蓋面，增加回顧性研究的病例數(shù)量。更為重要的是我們將開展前瞻性隨機(jī)對照研究，采取最有說服力的方法證明我們的觀點。研究若能順利開展，我們的前期研究結(jié)論會得到充分證實，這無疑對ARAS患者的治療具有十分重要的意義，將推動解決臨床治療的巨大爭議。我國有大量的ARAS患者，每年用于高血壓及其靶器官損害的防止消耗大量醫(yī)療資源，給患者及其家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。如果有了明確的入選方法與標(biāo)準(zhǔn)，對符合適應(yīng)癥的ARAS患者就可以及時介入治療，顯著降低血壓，最終減少靶器官損害及心血管死亡，同時顯著改善腎功能，避免進(jìn)展為終末腎病，不僅提高患者生存質(zhì)量，而且節(jié)約了寶貴的醫(yī)療資源。（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 作者：賈楠 牛文全）