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    摘要

    早泄（PE）是男性最常見的性功能障礙疾病。它會影響各個年齡階段的男性，并且對男人及其伴侶的生活質(zhì)量有嚴(yán)重的影響。目前在英國沒有被授權(quán)使用的藥物制劑，所以有關(guān)這方面的藥品都是在核準(zhǔn)標(biāo)示外使用的。行為治療法已經(jīng)被用來治療PE，但是這種治療的結(jié)果并不持久。一些局部治療法已經(jīng)被采用，包括severance-secret （SS）霜、利諾卡因噴霧劑、利多卡因-丙胺卡因乳膏和利多卡因－丙胺卡因噴霧劑（TEMPE）。最近興起了使用選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）來治療PE，因為局部麻醉劑有個共同的副作用——射精延遲?，F(xiàn)在正被使用的SSRIs有一些與性無關(guān)的副作用和很長的半衰期，所以開發(fā)一種短效的、靈驗的SSRI來治療早泄一直受到關(guān)注。近段時間以來有幾個小組一直在評估達(dá)泊西汀對PE的療效，到目前為止，結(jié)果似乎挺樂觀。

    引言

    早泄（PE），過早或過快射精，是影響男性最常見的性功能障礙。一項全國性的關(guān)于性態(tài)度和生活方式的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在去年的1年里，持續(xù)1個月早泄的患病率達(dá)11.7％，而持續(xù)6個月PE的患病率達(dá)2.9％。與勃起功能障礙（ED）不同的是，PE對不同年紀(jì)的男性同樣具有影響；而跟ED相同的是，它也會對患者和他的伴侶生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重的影響。它可能是終身的，可能是由于開始性成熟而引發(fā)的暫時性的，也可能在早泄之前射精是正常的，比如繼發(fā)于泌尿外科疾病或心理疾病。也有人提出，可能有其它形式的PE，包括早泄樣射精功能障礙——男性的射精潛伏期正常但他自己感覺射精過早，包括自然變異性PE——可能在一個特定的境遇下發(fā)生。

    PE的診斷在革新變化中，但是，一個值得推薦的對PE的定義是：在最小的性刺激之后，在陰莖插入時或插入后很短時間內(nèi)，持續(xù)地或頻繁地在患者希望發(fā)生之前即射精，而在這個過程中，患者并不能自主控制，由此引發(fā)嚴(yán)重的苦惱或人際交往的困難。不能歸因于某一個物質(zhì)的直接作用（《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第四版，文本修訂，DSM-IV-TR）。國際性醫(yī)學(xué)會（ISSM）對PE的定義是：一種男性的性功能障礙。射精總是或幾乎總是發(fā)生在陰莖插入陰道1分鐘以內(nèi)；無法在全部或者幾乎全部進(jìn)入陰道后延遲射精；對個體產(chǎn)生消極影響，如痛苦、煩惱、沮喪、和/或性親密的逃避。

    實際上，陰道內(nèi)射精潛伏期（IELT）經(jīng)常被用來量化治療效果和作為臨床試驗中的比較治療的一種標(biāo)準(zhǔn)化方法。IELT的定義是從陰莖插入陰道到陰道內(nèi)射精開始的時間。

    直到不久前，治療PE主要是通過行為療法。比如，首次由馬斯特斯和約翰遜（Masters and Johnson）在1970年描述的“擠捏技術(shù)（squeeze technique）”、由席曼斯（Semans）在1956年描述的“停－動療法（stop–start method）”。雖然這種疾病很常見，卻鮮少有關(guān)于它起因的研究，似乎有生理上也有心理上的因素。陰莖過于敏感、過度興奮的射精反射、增強(qiáng)的性喚起能力、潛在的內(nèi)分泌病、遺傳的易染病體質(zhì)和5-羥色胺（5-HT）受體的功能障礙都被認(rèn)為生理上的誘因。一些心理上有關(guān)的危險因子包括焦慮、社交恐懼癥、人際關(guān)系問題、性交較少和缺乏性經(jīng)驗。

    目前在英國還沒有被授權(quán)使用的治療PE的藥物制劑，因此所有的藥物都是在核準(zhǔn)適應(yīng)癥外使用的。對早泄的患者來說有幾種可行的治療方案選擇，包括行為療法、局部療法和系統(tǒng)的藥物療法。

    1 行為療法

    行為療法包括“動－停技術(shù)”和“擠捏技術(shù)”。這些需要患者和性伴侶的配合、訓(xùn)練有素的性治療師的可行性指導(dǎo)。“動－停技術(shù)”要求患者刺激自己到射精前的那個臨界點，然后停止，等情欲消退之后他又開始刺激自己。這樣做需要重復(fù)3次。每次“停”之前的時間逐漸拉長。“擠捏技術(shù)”要求患者的性伴侶（或者患者自己）用手指來擠捏陰莖頭來控制勃起和射精。遺憾的是大部分患者在使用這些方法之后并沒有得到持久性的改善。

    2 藥物療法

    2.1 局部用藥

    “快男”可能陰莖過于敏感的理論為使用局部藥劑（比如局部脫敏劑）提供了一個邏輯依據(jù)。使用局部麻醉劑療法來延遲射精由夏皮洛（Schapiro）在1943年首次描述。局部藥劑很吸引人，因為它們能夠被按需要量使用，而且對全身的副作用似乎也能被控制在最小的限度內(nèi)。據(jù)報道，它們非常有效，然而這方面的研究通常不多而且局部副作用時常出現(xiàn)。

    2.1.1 SS霜（Severance-secret cream）

    SS霜是一種由9種傳統(tǒng)藥物混合制成的，其中包含高麗參、蟾酥和肉桂。這當(dāng)中的某些藥物有局部麻醉和影響血管的特性。在一項SS霜的隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制試驗中，使用SS霜治療組的平均IELT從治療前的1.37分鐘增加到治療后的10.92分鐘。SS霜僅供在韓國使用，而且所有評估它的療效研究都是在該國進(jìn)行的，一直由同一個小組研究。SS霜必須在性交開始的1小時之前使用，而在性交前被立即沖洗趕緊；有些患者抱怨說討厭它的氣味和顏色。后來調(diào)配出了一種改良的SS霜，這種改良的SS霜含有原SS霜的兩種主要成分，即水解的高麗參和蟾酥以及一種增強(qiáng)劑，但卻沒有了原SS霜的氣味和顏色。SS霜在歐洲和美國并沒有被批準(zhǔn)使用。

    2.1.2 利諾卡因噴霧劑（Lignocaine spray）

    做為市售的Stud 100或Premjact，這種噴霧劑已問世多年，你不需要處方就可以直接到柜臺上買到。該噴霧劑的有效成分是局部麻醉藥利諾卡因（占9.6％）。從理論上來講，這種噴霧劑和其它局部麻醉藥劑的作用應(yīng)該差不多，但是缺少臨床試驗的數(shù)據(jù)來支持它的功效。

    2.1.3 利多卡因-丙胺卡因乳膏（Lidocaine–prilocaine cream）

    局部麻醉低共熔混合物恩納（EMLA），是一種含有2.5%的利多卡因和2.5%的丙胺卡因，供局部施用的局部麻醉乳膏。在早泄患者的身上局部使用的試驗很少。在一個對42名男性患者的試驗中，只有29人完成了這項研究，在使用這種局部麻醉乳膏2個月后，陰道內(nèi)射精潛伏期從1.49分鐘增加到8.45分鐘。但是有報告說在此項研究中男女雙方都發(fā)生生殖器感覺遲鈍。

    2.1.4 利多卡因－丙胺卡因噴霧劑（Lidocaine–prilocaine spray）

    治療PE的局部低共熔混合物坦佩（TEMPE），是利多卡因和丙胺卡因在定量氣霧傳動系統(tǒng)中的一種配方。每一次噴射出7.5mg的利多卡因和2.5mg的丙胺卡因。這種噴霧劑有速效，而且在小型的研究中似乎很靈驗。它并沒有滲透到角質(zhì)化的上皮組織，所以只麻醉了龜頭；但是好像也會出現(xiàn)一些與它的使用相關(guān)的感覺遲鈍。在一項對56例患者的階段II試驗中，使用坦佩后延長的IELT比使用安慰劑后多2.4倍。在另一項對300例患者的更大的多中心階段III試驗中，坦佩使IELT從0.6分鐘增加到3.8分鐘，而且患者和他的伴侶能很好地耐受，使用這種噴霧劑治療的66％的患者對它的評價是“好”或者“非常好”。盡管女性伴侶中并沒有反應(yīng)使用該產(chǎn)品會帶來感覺遲鈍，有小部分女性伴侶反應(yīng)在性交的過程中有燒灼感。

    2.1.5 達(dá)克羅寧/前列地爾（Dyclonine/Alprostadil）

    達(dá)克羅寧是一種通常被用在牙科業(yè)領(lǐng)域的局部麻醉劑。它與血管舒張劑前列地爾結(jié)合用來治療PE。該產(chǎn)品被用在尿道口附近的陰莖末端。一項預(yù)備試驗聲稱它的使用有較好的療效，但是數(shù)據(jù)很有限。如果要得出關(guān)于這種組合的結(jié)論，進(jìn)一步的研究是很有必要的。

    2.2 系統(tǒng)療法

    2.2.1 曲馬多（Tramadol）

    口服類阿片鎮(zhèn)痛藥曲馬多一直被用來治療PE。它是一種具有兩種作用機(jī)制的中樞性鎮(zhèn)痛藥。它在μ-阿片受體上發(fā)揮作用，但也抑制去甲腎上腺素和5-HT再吸收。它對早泄的作用機(jī)制人們了解甚少，但是，人們認(rèn)為與它在μ-阿片受體上的作用有關(guān)，該作用可能減少敏感性和對5-HT再吸收的抑制，這樣可能延緩射精。兩項小型的臨床試驗都顯示，與安慰劑相比，曲馬多能顯著地延長IELT。一項由60名男性組成的對比25mg的曲馬多和安慰劑的單盲交叉研究顯示，曲馬多將IELT從1.17分鐘延長至7.37分鐘。曲馬多增加了患者對射精的控制能力，也增加了他們的性體驗滿意度。另一項由64名男性組成的對比50mg的曲馬多和安慰劑的進(jìn)一步的研究顯示，曲馬多將IELT從19秒延長至超過4分鐘。盡管這些研究所得出的結(jié)果很鼓舞人心，我們還是需要更進(jìn)一步的研究來確定。

    2.2.2 氯丙咪嗪（Clomipramine）

    氯丙咪嗪是一種能抑制去甲腎上腺素和5-HT再攝取的三環(huán)類抗抑郁藥。它通常被用來治療強(qiáng)迫性精神障礙。研究中使用持續(xù)用藥和按需用藥，結(jié)果顯示IELT有顯著延長。一項評估對PE的系統(tǒng)治療的回顧性分析發(fā)現(xiàn)氯丙咪嗪可以有效地治療PE，特別是采用持續(xù)用藥以后。結(jié)果也顯示它的療效可以和選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）一決高下。有結(jié)果顯示，按需使用氯丙咪嗪可以使IELT延長4倍，然而它的副作用發(fā)生率也高。

    2.2.3 血清素抗抑郁藥（Serotonergic antidepressants）

    為精神科用藥。SSRIs已被用來延緩射精，也確實可以使IELT延長幾分鐘。它們通常被用來治療抑郁癥，但人們注意到延遲射精是它們常見的副作用之一。通常使用較低劑量來治療PE。其副作用包括口干、困倦、惡心、性欲降低和ED。目前四種常見的被用來治療PE的SSRIs有：氟西?。ò賾n解）、帕羅西汀（百可舒）、舍曲林（左洛復(fù)）和西酞普蘭（西普蘭）。

    至少有3個5-HT受體亞型被識別到對射精有影響，包括5-HT1a、5-HT1b 和5-HT2c。 激活5-HT1a 受體有促進(jìn)射精的作用，但是激活5-HT1b and 5-HT2c有延緩射精的作用。為了防止對突觸后5-HT受體的過度刺激，5-HT轉(zhuǎn)運過程中隨時將5-HT從突觸后移到突觸前的神經(jīng)元中。

    5-HT從突觸前的神經(jīng)元釋放到突觸，并激活 5-HT1b受體。由此導(dǎo)致突觸中5-HT釋放的減少。SSRIs的5-HT轉(zhuǎn)運機(jī)制等增加突觸中5-HT。這反過來又激活5-HT1a和5-HT1b受體抑制5-HT在突觸間隙中的釋放。其結(jié)果是所有突觸后5-HT受體受到持續(xù)的輕度刺激。經(jīng)SSRIs治療幾天后，受體變得不敏感，因此他們對5-HT釋放的抑制減少。最終更多的5-HT釋放到突觸。5-HT2c受體的激活調(diào)節(jié)射精閾值和延遲射精，但這種延遲的程度上取決于多種因素，包括SSRIs的類型、劑量、使用頻率和基因決定的射精閾值。

    帕羅西汀、舍曲林、氟西汀治療PE都已進(jìn)行過評估，其中帕羅西汀療效最佳，其次是舍曲林和氟西汀。但已發(fā)現(xiàn)的缺憾是，這些藥物有其他有關(guān)性的副作用，如性欲減退、性高潮障礙和ED。觀察所有這類藥物，無關(guān)性的其它副作用包括失眠、乏力、惡心、便秘、食欲不振等。突然停止或減少的SSRI治療可發(fā)生停藥綜合征，癥狀包括頭暈、惡心、嘔吐、疲勞、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、焦慮、易激動和失眠等。從停藥24-72小時后開始出現(xiàn)癥狀，并可能會持續(xù)1周以上。一般建議，SSRIs類藥物不應(yīng)突然停藥，而應(yīng)在幾周內(nèi)逐漸減小劑量，這是因SSRIs的半衰期較短而發(fā)生的一種較常見現(xiàn)象。

    副作用的出現(xiàn)與長期運用SSRIss有關(guān)，“按需”服用SSRI建議可能有益于治療PE。沃爾丁格（Waldinger）和他的同事評價，使用25毫克氯米帕明或20毫克帕羅西汀，雖然有明顯的療效，但另一方面并沒有顯示這種方式能顯著地延長IELT。阿卜杜勒-哈米德（Abdel-Hamid ）和他的同事在評價SSRIs影響的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀優(yōu)于暫停-擠壓法，然而只是稍微提高IELT的中位數(shù)，治療前、暫停-擠壓法和帕羅西汀治療后的IELT分別為3分鐘和4分鐘，較治療前的1分鐘稍有延長。

    據(jù)觀察，按需治療和傳統(tǒng)的SSRIs類藥物治療PE是成功的，當(dāng)與5-HT1a受體拮抗劑或其他一些治療方法結(jié)合起來，刺激5-HT迅速釋放。5-HT1a受體拮抗劑與敏感的SSRIs聯(lián)合運用，在臨床上證明可推遲射精，但單獨使用卻不能有效地延緩射精。這是非常有前途的，但對這種組合必須做進(jìn)一步的研究才可以得出結(jié)論。

    雖然SSRIs類藥物也有治療PE的作用，但必須謹(jǐn)慎使用。必須告知患者與本類藥物使用有關(guān)的自殺意念的風(fēng)險。患者必須隨訪并記錄，讓其知道，他們使用的是“超適應(yīng)癥范圍”的治療，以及發(fā)生概率小但有關(guān)自殺的風(fēng)險。

    對PE治療有效藥物的需求，促進(jìn)了達(dá)泊西汀有關(guān)這個特定用途的研究進(jìn)展。

    2.2.4 達(dá)泊西?。―apoxetine）

    達(dá)泊西?。≒riligy）是一種新型的SSRIs藥物，類似于其它SSRIs，通過抑制5-HT再攝取轉(zhuǎn)運施加影響。藥理研究證明，該藥是一種強(qiáng)效轉(zhuǎn)運抑制劑。達(dá)泊西汀是一種短效的SSRIs，因此可能是更適合作為PE的“按需”治療。已經(jīng)有幾項隨機(jī)安慰劑對照試驗評價達(dá)泊西汀。使用30和60毫克的劑量，觀察到用藥后血漿峰濃度為1.01和1.27小時；該藥消除也快，半衰期為1.3至1.4小時，似乎有非常小量的蓄積。其它SSRI類的半衰期在1至4天，長期使用后有明顯的蓄積。

    與治療前和安慰劑相比，達(dá)泊西汀能顯著改善IELT。一些研究已經(jīng)表明，治療前和安慰劑組、性交前30-60分鐘服用30毫克和60毫克達(dá)泊西汀的IELT分別為1.66、3.03和3.15分鐘。性交3至4小時前使用安慰劑、30毫克和60毫克達(dá)泊西汀的IELT的時間分別為1.79分鐘、3.06分鐘和3.97分鐘。與安慰劑相比，達(dá)泊西汀不僅顯著增加IELT，在性交前1至3小時服用初始劑量也是有效的。對這項試驗數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析表明，服用該藥的男性能更好地延長IELT、控制自己的射精，更有可能是達(dá)泊西汀試驗的武器。III期安慰劑對照試驗使用達(dá)泊西汀60毫克，在超過9周的時間內(nèi)，患者報告的結(jié)果有顯著改善。

    最近一項來自于22個國家的III期臨床試驗，對達(dá)泊西汀30毫克和60毫克與安慰劑的評估表明，達(dá)泊西汀能使IELT顯著延長。在24周后試驗結(jié)束時，安慰劑組、30毫克和60毫克達(dá)泊西汀治療組的IELT分別從治療前的0.9分鐘增加到1.9分鐘、3.1分鐘、3.5分鐘。與安慰劑相比，所有患者報告的結(jié)果均有顯著的改善。目前，達(dá)泊西汀在英國尚未批準(zhǔn)運用于男性PE的治療，但已經(jīng)在其他幾個歐洲國家獲得批準(zhǔn)。然而，似乎有證據(jù)證明它是有效的，且耐受性良好。

    2.2.5 PDE-5抑制劑

    許多男人的PE，也伴有ED。ED是否與患者PE進(jìn)展過程中的焦慮有關(guān)；或是患者在性交之前即射精，其勃起失敗也未可知。然而，鑒于患者使用PDE-5抑制劑能延長勃起時間，從而引發(fā)該類藥物治療PE有效的假說。一項比較氯丙咪嗪、舍曲林、帕羅西汀、西地那非和暫停-擠壓法的研究發(fā)現(xiàn)，男性服用西地那非組的IELT的增加了15倍，較其他治療方法增加了3-4倍，西地那非也是患者最滿意的。進(jìn)一步的研究，比較西地那非、帕羅西汀和擠壓技術(shù)治療PE但不伴有ED的患者，再次顯示出西地那非比其他兩組治療效果好。遺憾的是，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)西地那非組IELT未能顯著增加。然而，最近的一項使用伐地那非比較安慰劑或舍曲林在一項隨機(jī)、前瞻性、交叉的小型研究發(fā)現(xiàn)，對于長期PE的男性，顯示服用伐地那非的IELT顯著增加以及患者其它報告結(jié)果的改善。兩項小型的研究表明，帕羅西汀聯(lián)合西地那非結(jié)合比單獨服用帕羅西汀的IELT顯著改善，但遺憾的是聯(lián)合治療的副作用發(fā)生率較高。顯然，進(jìn)一步擴(kuò)大使用PDE-5抑制劑的研究是必要的。

    3 實驗性治療方案

    Wise 和Watson 根據(jù)陰莖過敏假說發(fā)明了一種新設(shè)備，通過脫敏使得IELT有明顯延長。循環(huán)使用6周，每天30分鐘。一旦它被磨穿，患者將需要單獨或與性伙伴手淫，至少每周3次，每次5分鐘，直到他幾乎不能控制射精時，重復(fù)2-3次，并最終通過手淫射精。該設(shè)備已不再是僅供有經(jīng)濟(jì)實力的患者使用，它可能再次成為越來越多的男性患者去診所接受治療的手段之一。

    背叢神經(jīng)切斷術(shù)或透明質(zhì)酸凝膠龜頭注入手術(shù)。盡管有報道術(shù)后IELT顯著增加的積極成果，兩組接受背叢神經(jīng)切斷術(shù)或背神經(jīng)切斷術(shù)+透明質(zhì)酸凝膠龜頭注入術(shù)，都有明顯的副作用，包括陰莖麻木、感覺異常和疼痛等。一組僅接受玻尿酸龜頭注入的報道說沒有副作用。背神經(jīng)切斷術(shù)沒有得到廣泛的實踐。但是，現(xiàn)在有5年的研究數(shù)據(jù)表明，透明質(zhì)酸龜頭注入物保持良好，顯示為治療PE有長期療效。

    脈沖射頻神經(jīng)調(diào)節(jié)已被用于治療PE的陰莖背叢神經(jīng)脫敏。這是一項小型研究，包括15例原發(fā)性PE。這項試驗性研究的初步結(jié)果表明：運用該方法治療后，患者的IELT較治療前顯著增加；目前還沒有報告有疼痛、陰莖感覺減退或ED等問題。

    4 結(jié)論

    PE是一種普遍的狀況，在所有年齡段的男性中都有發(fā)生。它對于男性及其性伴侶的生活質(zhì)量具有重大的影響，因此它是一個重要的性問題。在英國，目前還沒有授權(quán)的藥物用于治療PE。一些藥物已被用于治療PE，包括使用局部麻醉劑、阿片類鎮(zhèn)痛藥曲馬多、SRIs類藥物，以及PDE-5抑制劑。達(dá)泊西汀是一種短效的SSRI藥物，已專門用于治療PE，結(jié)果到目前為止，看起來是非常有前途的。