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    未足月胎膜早破是指發(fā)生在孕37周前，在規(guī)律宮縮出現(xiàn)以前的自發(fā)性胎膜破裂。它一直都是一種嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥，在美國(guó)的發(fā)生率為2%到3%，是大約25%~30%的早產(chǎn)病例的前驅(qū)事件，是引起高母兒發(fā)病率的重要原因。絕大部分未足月胎膜早破患者都不能明顯延長(zhǎng)胎膜破裂發(fā)生至分娩之間的間期（潛伏期），其中3/4的患者經(jīng)保守治療后仍在1周內(nèi)分娩。未足月胎膜早破患者發(fā)生自發(fā)分娩、感染、胎盤(pán)早剝的情況并不少見(jiàn)。新生兒的并發(fā)癥包括羊水過(guò)少所致臍帶受壓、臍帶脫垂、敗血癥甚至死胎。早產(chǎn)及感染是導(dǎo)致這些新生兒并發(fā)癥發(fā)生的主要原因。這些并發(fā)癥有時(shí)可以十分嚴(yán)重，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥甚至死亡。一些疾病如腦癱和腦室周?chē)踪|(zhì)軟化癥（PVL）等，似乎在妊娠合并絨毛膜羊膜炎或者其他炎癥的患者中更加常見(jiàn)。

    對(duì)未足月胎膜早破處理效果的評(píng)判就是對(duì)早產(chǎn)所致的新生兒風(fēng)險(xiǎn)與繼續(xù)妊娠可能帶來(lái)的母胎風(fēng)險(xiǎn)間的利弊均衡的評(píng)估。與其他原因所致早產(chǎn)一樣，未足月胎膜早破所致新生兒風(fēng)險(xiǎn)與胎齡大小成負(fù)相關(guān)。某些治療策略已被嘗試用于延長(zhǎng)潛伏期和減少早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。有幾個(gè)研究已表明，孕34周后延長(zhǎng)孕周所帶來(lái)的好處有限甚至沒(méi)有好處。Naefet等人將孕34周到36周的未足月胎膜早破患者隨機(jī)分組進(jìn)行前瞻性研究，一組接受可能延長(zhǎng)孕周的期待治療，另一組則實(shí)行分娩。他們發(fā)現(xiàn)接受期待治療的患者更容易出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎，且住院時(shí)間較長(zhǎng)。Lieman等人對(duì)孕齡小于34周及已達(dá)36周的未足月胎膜早破患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，兩組在主要及次要新生兒疾病的發(fā)病率上沒(méi)有明顯的差異。在條件允許的情況下，孕齡小于32到34周的患者通常會(huì)在產(chǎn)前使用皮質(zhì)類(lèi)固醇以促進(jìn)胎肺成熟。另一個(gè)常見(jiàn)的治療方法是使用廣譜抗生素以延長(zhǎng)孕周及減少母嬰感染性疾病發(fā)生，適用于孕周小于32到34周，不存在提前分娩、胎盤(pán)早剝、臨床感染或者胎兒狀態(tài)不確定的這些狀況的病例。

    未足月胎膜早破病理生理學(xué)

    目前認(rèn)為未足月胎膜早破的發(fā)生是多因素作用所致，然而炎癥和/或感染無(wú)論在體內(nèi)還是體外試驗(yàn)中均被證實(shí)與其相關(guān)。研究數(shù)據(jù)表明，30%到50%的未足月胎膜早破羊水標(biāo)本存在微生物入侵跡象。目前認(rèn)為，由促炎細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)或由內(nèi)毒素或病原特異性水解酶引起的感染，能夠?qū)е掠商ツ?nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)降解引起的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，最終導(dǎo)致胎膜破裂。

    胎膜固有的強(qiáng)度以及延展性或許是其中的重要因素。多胎妊娠以及妊娠合并羊水過(guò)多會(huì)增加未足月胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是因?yàn)樗鼈冊(cè)黾恿藢?duì)胎膜的拉伸。此外，胎兒和/或母體的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的基因多樣性可能也發(fā)揮了作用。這也許能部分解釋家族史和種族差異在影響未足月胎膜早破發(fā)生率上所起的作用。

    針對(duì)疾病

    未足月胎膜早破后抗生素治療的目的在于延長(zhǎng)潛伏期以減少新生兒早產(chǎn)并發(fā)癥。但未足月胎膜早破發(fā)生后延長(zhǎng)孕周會(huì)增加臨床絨毛膜羊膜炎發(fā)生的潛在可能。理想的情況是，醫(yī)生可以明確引起胎膜破裂的特定病原體，并經(jīng)藥敏試驗(yàn)后選用合適的抗生素進(jìn)行治療。DiGiulo等在34%的羊水樣本中發(fā)現(xiàn)多種微生物的存在。研究中發(fā)現(xiàn)，在羊水標(biāo)本中可找到多種病原微生物，包括（但不僅限于）：擬桿菌屬、梭型桿菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌、放線菌屬、克氏動(dòng)彎桿菌、消化鏈球菌屬和假絲酵母菌屬。他們還對(duì)PCR檢測(cè)法與培養(yǎng)法進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然PCR檢測(cè)法能比培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)更多的病原體，但是，有些微生物則只能通過(guò)培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)。確定引起致病病原體的困難在于，出現(xiàn)在羊水中以及未足月胎膜早破后分娩的嬰兒身上的細(xì)菌種類(lèi)太多，使鑒別工作變得十分復(fù)雜。對(duì)任何一個(gè)病人來(lái)說(shuō)，引起胎膜早破的細(xì)菌可能不止一種，使鑒別工作變得更加困難的是不是每位患者的羊水標(biāo)本都能很容易地得到。另外，如果病人患有蛻膜炎，在初期治療過(guò)程中，羊水中的這些病原體就不一定能被發(fā)現(xiàn)了。，在很多病例中，我們最終也無(wú)法確定羊水中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌到底是引起未足月胎膜早破的原因，還是胎膜破裂以后陰道細(xì)菌污染的結(jié)果。

    一項(xiàng)對(duì)未足月胎膜早破后抗B族鏈球菌（GBS）的治療時(shí)間進(jìn)行評(píng)估的隊(duì)列研究中，Alverez等人發(fā)現(xiàn)10.9%的新生兒血培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)病原菌，如人葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、產(chǎn)氣腸桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、鮑氏不動(dòng)桿菌假絲酵母菌、念珠菌以及糞腸球菌。而在對(duì)孕婦進(jìn)行預(yù)防性抗B族β-溶血性鏈球菌治療的隊(duì)列中，未發(fā)現(xiàn)新生兒GBS感染。

    由于確定引起某一病例的致病病原體相當(dāng)困難，因此目前主要通過(guò)對(duì)患者給予覆蓋革蘭氏陽(yáng)性/陰性菌以及需養(yǎng)/厭氧菌的廣譜抗生素來(lái)進(jìn)行抗感染治療。這一療法的好處是，除了可以有效覆蓋大量的個(gè)別病原體外，還能直接對(duì)抗治療多種細(xì)菌的混合感染。而其不足在于，隨著時(shí)間的推移，現(xiàn)行的方案可能無(wú)法覆蓋那些藥敏性改變的病原體。此外，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素可能導(dǎo)致耐藥菌殘留和生長(zhǎng)，引起母兒的耐藥菌感染。

    胎膜早破后抗生素治療的有效性

    目前已有大量的臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)未足月胎膜早破后抗生素治療在防止明顯感染以及延長(zhǎng)孕周上的有效性進(jìn)行了研究。人們希望通過(guò)延長(zhǎng)孕周，有效減少胎齡相關(guān)新生兒并發(fā)癥的發(fā)生。已有數(shù)個(gè)meta分析對(duì)這些研究進(jìn)行了分析。最近的一個(gè)，是Kenyon等所做的循證醫(yī)學(xué)回顧，他們對(duì)22項(xiàng)保守治療未足月胎膜早破時(shí)使用抗生素的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了分析，證實(shí)了先前其他研究所普遍得到的結(jié)論：未足月胎膜早破后使用抗生素能延長(zhǎng)潛伏期，減少胎膜早破后48小時(shí)以?xún)?nèi)的分娩率?？股刂委熯€能減少新生兒感染以及異常大腦超聲聲像的發(fā)生率，沒(méi)有改變圍產(chǎn)期死亡率。新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也同樣得到降低，需肺泡表面活性物質(zhì)治療或氧氣治療的新生兒均有所減少。

    最近的meta分析所考察的研究項(xiàng)目主要源于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。第一項(xiàng)研究，是由兒童健康和人類(lèi)發(fā)展母胎醫(yī)學(xué)部研究網(wǎng)絡(luò)的國(guó)家機(jī)構(gòu)（NICHD-MFMU）支持的針對(duì)孕齡小于32周的患者所進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。該研究中，實(shí)驗(yàn)組的患者先予靜脈用氨芐青霉素及紅霉素聯(lián)合治療3天，后改口服阿莫西林及紅霉素5天；對(duì)于GBS陽(yáng)性的患者，則同時(shí)給予分娩期GBS預(yù)防性治療。所有的患者均接受產(chǎn)前皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。實(shí)驗(yàn)組中的新生兒呼吸窘迫及壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率上均較對(duì)照組低，潛伏期也較對(duì)照組長(zhǎng)。重要的是，雖然實(shí)驗(yàn)組中患者抗生素治療僅使用1周后即未再使用，但從初次治療開(kāi)始，其潛伏期可延長(zhǎng)高達(dá)3周。這意味著抗生素的治療實(shí)際上還能治療亞臨床感染，因?yàn)?，假如抗生素治療僅能抑制現(xiàn)有感染，那么在停用抗生素時(shí)，延長(zhǎng)潛伏期的作用應(yīng)該是會(huì)消失的。

    第二個(gè)大型研究將4826名孕齡小于等于36周的未足月胎膜早破的病人隨機(jī)分為4組，分別接受安慰劑、10天的口服紅霉素及阿莫西林克拉維酸、10天的單獨(dú)的紅霉素或10天的單獨(dú)的阿莫西林克拉維酸治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受紅霉素和/或阿莫西林克拉維酸治療的病人在胎膜破裂48小時(shí)內(nèi)未分娩率更高，但除此之外并未發(fā)現(xiàn)使用阿莫西林克拉維酸治療的其他益處。另外，這種治療的新生兒可疑或已確診的壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病率更高（3.8%與2.4%，P=0.004）。由于實(shí)驗(yàn)中包含了遲發(fā)的胎膜早破病例，因此這其中相當(dāng)一部分病人并沒(méi)有明顯的新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。該研究中觀察到的壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)升高，與MFMU網(wǎng)絡(luò)研究以及所有meta分析所得到的結(jié)果均不一致。

    在NICHD-MFMU的研究中，7天的抗生素治療是有效的。但有人提出疑問(wèn)，是否需要完整的7天治療以達(dá)到相同的效果。就目前而言，尚無(wú)足夠的有力的研究來(lái)評(píng)估是否短時(shí)間治療對(duì)于延長(zhǎng)潛伏期及改善新生兒結(jié)局有相似的作用。Segel等的研究有力地證明了7天療法的療效，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)3天和7天的氨芐青霉素療程在胎膜早破病例中的療效差異。

    盡管抗生素的應(yīng)用有其臨床優(yōu)勢(shì)，但也存在著局限性。一項(xiàng)研究對(duì)足月或者未足月胎膜早破病人抗生素治療前后的羊水進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在7位早期羊水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的病人中，有6名病人在接受抗生素治療以后羊水細(xì)菌培養(yǎng)依然呈現(xiàn)陽(yáng)性，表明抗生素治療無(wú)法完全根除細(xì)菌感染。

    抗生素治療后的遠(yuǎn)期預(yù)后

    眾所周知，極早期早產(chǎn)與嬰兒的遠(yuǎn)期認(rèn)知問(wèn)題有相關(guān)性。在一項(xiàng)meta分析中，早產(chǎn)兒的平均認(rèn)知評(píng)分與出生體重及胎齡相關(guān)（R2分別為0.51和0.49，P值均為0.001）。數(shù)個(gè)研究也表明，絨毛膜羊膜炎或胎兒炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生與嬰兒認(rèn)知問(wèn)題或腦癱之間存在關(guān)聯(lián)。PVL是腦癱的潛在的前驅(qū)疾病。一項(xiàng)對(duì)診斷為PVL的嬰兒所進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，胎膜破裂時(shí)間的延長(zhǎng)在PVL病例中更為常見(jiàn)，而抗生素對(duì)預(yù)防PVL有保護(hù)作用。因此，如果抗生素能減少敗血癥的發(fā)生，那么他們就有可能減少新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

    只有少量的資料涉及了未足月胎膜早破后抗生素使用與母親、嬰兒或兒童的預(yù)后之間的關(guān)系。其中一項(xiàng)著名研究，是抗生素減少分娩和早期分娩作用概況研究合作組（ORACLE）實(shí)驗(yàn)的為期7年的隨訪觀察[21]。該研究中觀察的兒童，都是因母親在孕37周以前發(fā)生未足月胎膜早破而曾經(jīng)在胎兒期暴露于阿莫西林克拉維酸和/或紅霉素的作用下。他們?cè)趦和谒劳雎?、行為障礙以及功能性損傷的發(fā)生率上均沒(méi)有因抗生素的使用而有所減少或者增加。

    GBS與其他感染

    直腸陰道的GBS定殖十分普遍，發(fā)生率約為10%到30%。產(chǎn)時(shí)預(yù)防性的抗菌治療能有效阻止新生兒早期的GBS感染。因此對(duì)于未足月胎膜早破病人，建議入院時(shí)即進(jìn)行篩查，對(duì)GBS帶菌者給予7天治療，并在產(chǎn)時(shí)預(yù)防性使用抗生素。青霉素、氨芐青霉素以及萬(wàn)古霉素治療GBS依然有效。而紅霉素和克林霉素則已出現(xiàn)有明顯的耐藥性，因此對(duì)于青霉素過(guò)敏的GBS帶菌者，已不再建議使用紅霉素進(jìn)行治療。有趣的是，在NICHD-MFMU關(guān)于未足月胎膜早破后抗生素應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)對(duì)象被分為GBS陽(yáng)性組和GBS陰性組，但GBS帶菌者不考慮研究的分組均接受了抗生素治療。雖然在應(yīng)用抗生素組的GBS帶菌者的妊娠時(shí)限沒(méi)有明顯的延長(zhǎng)，但這可能是由于兩組的帶菌者都接受了抗生素治療所致。

    耐藥性

    對(duì)于任何一項(xiàng)治療，考慮其潛在的預(yù)期外結(jié)果，包括抗生素應(yīng)用的短期個(gè)體影響以及長(zhǎng)期社會(huì)影響，是很重要的

    即使使用窄譜抗生素對(duì)特定病原菌進(jìn)行治療，依然存在菌群耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。例如，產(chǎn)時(shí)應(yīng)用青霉素或氨芐西林治療GBS帶菌者，已被證明與這些女性耐氨芐西林大腸埃希菌和腸桿菌的增加有關(guān)。同樣地，Bizzarro等人在他們的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著產(chǎn)時(shí)GBS預(yù)防性治療的普遍應(yīng)用，極低出生體重兒的耐氨芐西林大腸埃希菌增多。經(jīng)過(guò)對(duì)胎齡以及出生體重進(jìn)行校正后，產(chǎn)時(shí)氨芐西林治療是產(chǎn)生抗生素耐藥性最顯著的原因。在新生兒ICU中新生兒耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的定殖或感染，突出強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用抗生素時(shí)護(hù)理的重要性。

    總結(jié)

    雖然，對(duì)于已經(jīng)或接近足月妊娠的胎膜早破患者來(lái)說(shuō)，及時(shí)的分娩能減低絨毛膜羊膜炎和胎兒宮內(nèi)感染的可能性，但是，對(duì)于孕齡小于32周，或32至33周但無(wú)胎肺成熟證據(jù)的胎膜早破患者而言，仍建議保守治療。在對(duì)未足月胎膜早破病人進(jìn)行保守治療時(shí)給予抗生素，能延遲分娩，減少絨毛膜羊膜炎的發(fā)生，并降低感染以及胎齡相關(guān)新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率。已經(jīng)有多種抗生素在胎膜早破病人的保守治療中的應(yīng)用方案的研究，但是由于參與引起未足月胎膜早破的需氧/厭氧菌和革蘭氏陽(yáng)性/陰性菌的菌譜廣泛，因此還是建議使用廣譜抗生素進(jìn)行治療。有關(guān)抗生素治療的母嬰遠(yuǎn)期預(yù)后的進(jìn)一步研究，會(huì)對(duì)未來(lái)臨床決策的指引有所幫助。鑒于陰道定植菌群的耐藥模式會(huì)不斷地改變，未來(lái)的研究對(duì)抗生素治療的最佳方案的考慮也應(yīng)做到與時(shí)俱進(jìn)。