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    作者：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科 徐俊冕

    抗抑郁藥現(xiàn)已成為臨床治療抑郁癥和焦慮癥的一線用藥，然而老年患者有特殊的生理、心理特點，老年患者如何使用抗抑郁藥仍然是一個極其復(fù)雜的問題。老年患者抗抑郁藥使用有哪些原則？抗抑郁藥如何選擇？藥物治療過程中需要注意哪些問題？理解這些問題對老年患者使用抗抑郁藥有很大幫助。雖然治療老年抑郁癥或焦慮癥患者有時也會使用如碳酸鋰等情感穩(wěn)定劑（如治療雙相抑郁癥）或某些非典型抗精神病藥物（如治療妄想性抑郁癥），但本文聚焦的抗抑郁藥，以新型抗抑郁藥在老年患者中的應(yīng)用為主，供臨床醫(yī)生參考。
 

    1 老年患者的生理與心理特點

    1.1 多種軀體疾病

    老年人生理與心理變化涉及許多方面，多種軀體疾病可能影響老年患者的抗抑郁藥使用。老年患者?；级喾N軀體疾病，尤其是心血管疾病，如高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化，還有些患者有糖尿病及慢性支氣管炎、肺氣腫和腎功能損害等。老年患者由于神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能失調(diào)，影響睡眠節(jié)律，削弱神經(jīng)遞質(zhì)的作用，易致情緒失調(diào)和睡眠不佳，或在應(yīng)激及抑郁時出現(xiàn)下丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）的過度活躍，或影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）的功能，老年甲狀腺功能減退發(fā)病率高，較易出現(xiàn)抑郁癥，嚴(yán)重者可能增加癡呆的發(fā)生。老年患者生長激素合成障礙與老年患者認(rèn)知功能下降也有關(guān)聯(lián)。30%——70%的老年期癡呆患者同時也患抑郁癥，故有學(xué)者認(rèn)為老年人新發(fā)抑郁癥可能是阿爾茨海默?。ˋD）的癥狀之一。一項長期隨訪研究顯示，老年患者抑郁癥3年后57%被診斷為AD.由于老年患者的多病性，心理疾病易被軀體疾病癥狀所掩蓋，癥狀不典型，常可造成診斷困難。然而，由于心身共病和多種軀體疾病共存，增加了治療的復(fù)雜性，藥物不良反應(yīng)增多，多種藥物同用又會出現(xiàn)不良的藥物相互作用。

    1.2 “軀體化”現(xiàn)象

    與老年患者抗抑郁藥使用相關(guān)的又一生理與心理變化就是“軀體化”現(xiàn)象。老年人在患抑郁癥時較多訴疲乏無力、疼痛、胃腸道不適和便秘，伴焦慮的抑郁患者也可見功能性心血管癥狀，如心悸、胸悶和眩暈等。老年患者又可因為某些軀體不適感（如便秘）產(chǎn)生明顯的焦慮、激越、疑病或恐懼情緒。由于綜合醫(yī)院臨床注重軀體檢查，對心理疾病“軀體化”缺乏認(rèn)識，往往造成重復(fù)過度的檢查，增強(qiáng)患者對軀體不適的注意，導(dǎo)致“醫(yī)源性心理障礙”,甚至可能給予有害的“治療”.

    1.3 睡眠障礙

    睡眠障礙也是老年患者抗抑郁藥使用相關(guān)的。項生理與心理變化。老年人隨增齡發(fā)生睡眠模式改變，第4期睡眠減少而第1期淺睡眠增加，導(dǎo)致入睡延遲、睡眠變淺及覺醒增多。高達(dá)98%抑郁癥患者有睡眠障礙，老年焦慮癥患者多見入睡困難或夜間多醒。睡眠障礙又可對老年患者造成嚴(yán)重的苦惱或情緒不良，影響患者的日常生活或?qū)е禄颊邅y用***。由于睡眠障礙同情緒障礙之間形成惡性循環(huán)，睡眠不佳常致情緒更不好，故尤其需要注意改善老年患者的睡眠。隨著大腦的老化，神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）減少。DA減少導(dǎo)致運動能力下降，老年患者出現(xiàn)動作遲鈍，認(rèn)知功能減退，帕金森病患者常見DA嚴(yán)重缺乏。臨床上常有老年患者因睡眠不良而過多使用催眠藥導(dǎo)致對催眠藥的依賴，而停服可能引起更嚴(yán)重的失眠，這種停藥所致的“反跳性失眠”應(yīng)引起臨床關(guān)注。

    1.4 不典型軀體癥狀

    老年患者因感覺遲鈍、痛覺減退，常有“無痛性心肌梗死”、“無癥狀性肺炎”等，由于老年人臟器儲備功能低下，發(fā)病后常常迅速進(jìn)展，容易發(fā)生器官功能衰竭和電解質(zhì)紊亂，在急性軀體疾病時易有意識障礙，如感染和腦卒中。還應(yīng)注意，老年患者乙酰膽堿減少，使用有抗膽堿能作用的抗抑郁藥、抗精神病藥物或某些苯二氮卓（BZD）類藥物時更易發(fā)生口干、便秘等癥狀，并可導(dǎo)致意識障礙或認(rèn)知損害。老年患者腎功能減退比較隱襲，處理鉀的能力降低，在食欲降低、腹瀉、嘔吐時易產(chǎn)生低血鉀，而在并發(fā)感染時又可能出現(xiàn)高血鉀，故應(yīng)注意實驗室檢查，特別是長期使用鋰鹽的老年患者更要格外警惕。老年患者常有骨質(zhì)疏松，容易發(fā)生骨折，BZD類可有共濟(jì)失調(diào)、肌肉松弛、認(rèn)知功能損害等不良反應(yīng)，易致老年患者跌倒發(fā)生骨折，加重記憶不良，故應(yīng)權(quán)衡利弊，慎用或避免使用BZD類藥物。

    1.5 藥動學(xué)和藥效學(xué)改變

    臨床要充分理解增齡導(dǎo)致的藥動學(xué)和藥效學(xué)改變。老年入藥動學(xué)參數(shù)改變主要包括影響藥物吸收或吸收延遲，脂溶性藥物（多數(shù)精神藥物為脂溶性）分布容積增加導(dǎo)致藥物作用意外延長，血漿蛋白減少導(dǎo)致游離藥物濃度增加，肝臟藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）能力下降、腎臟清除受損，從而導(dǎo)致藥物積蓄增加，藥物清除延長（藥物半衰期增加），抗抑郁藥及其活性代謝產(chǎn)物濃度顯著升高，其作用明顯延長，增強(qiáng)抗抑郁藥及其代謝產(chǎn)物的毒性，故老年患者抗抑郁藥用量應(yīng)酌減。藥效學(xué)改變主要是老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受體敏感性改變，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)功能下降，藥物起效顯著延遲，不良反應(yīng)顯著增加。如老年CNS多巴胺神經(jīng)傳遞下降，臨床上表現(xiàn)為精神運動性活動遲滯，使用抗精神病藥物或某些抗抑郁藥時發(fā)生錐體外系反應(yīng)的危險增加；老年CNS膽堿能傳遞降低，容易導(dǎo)致對某些具有抗膽堿作用的抗抑郁藥如三環(huán)類以及帕羅西汀和抗精神病藥物比較敏感，從而導(dǎo)致老年患者更易發(fā)生意識模糊、失定向和記憶喪失。

    2 老年患者抗抑郁藥的使用原則

    2.1 全面檢查與評估

    治療前全面細(xì)致評估非常重要，因老年患者多病，使用多種藥物，器官老化和受體敏感性改變，患者對疾病和抗抑郁藥都很敏感，藥物不良反應(yīng)增多。因而必須全面評估，才能確保用藥安全有效。檢查與評估應(yīng)包括：①肝腎功能檢查（治療過程中也要注意定期復(fù)查）；②甲狀腺功能檢查；③心電圖檢查；④列出全部正在使用的藥物，包括非處方藥和其他物質(zhì)如煙、酒使用情況：⑤可能條件下，監(jiān)測血藥濃度；⑥細(xì)心鑒別心理疾病與軀體疾病，如心臟病、慢性阻塞性肺疾病、腦卒中、糖尿病、消化道疾病及老年認(rèn)知功能損害（AD）。

    2.2 明確診斷

    老年抑郁癥包含很多癥狀，涉及睡眠障礙、興趣下降、罪惡感、重復(fù)思慮、動力減退或疲乏、注意受損、食欲障礙和**觀念或企圖。軀體申訴而非抑郁情緒常成為老年抑郁或伴軀體疾病患者尋求治療的主訴。這些軀體癥狀輕重不等，并且貌似軀體疾病問題（如胸痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛、惡心、頭暈及四肢軟弱無力），從老年患者中區(qū)分抑郁癥狀和內(nèi)外科疾病癥狀是一項非常困難的任務(wù)，由于這些癥狀重疊，醫(yī)生常將軀體疾病患者伴發(fā)的抑郁癥誤診或漏診而未予治療。確診抑郁癥后，應(yīng)尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)老年患者的臨床特點和藥物不良反應(yīng)及可能存在的藥物相互作用，選擇適宜的抗抑郁藥。

    2.3 藥量個體化，使用最低有效劑量

    老年患者藥物治療的目標(biāo)是力爭癥狀完全或大部分緩解并獲得最大程度的康復(fù)，提高生活質(zhì)量，維持其社區(qū)生活，以延遲或避免進(jìn)入護(hù)理院。藥量個體化是老年精神藥物治療的基本原則。由于增齡的生理變化和藥物動力學(xué)變化，老年患者藥物不良反應(yīng)增多，故用藥劑量需要適當(dāng)改變。使用最低有效劑最達(dá)到比較滿意的治療效果應(yīng)是老年患者使用抗抑郁藥的一條規(guī)則。

    2.4 精心選藥，注意不良的藥物相互作用

    老年患者用藥要精心選用安全性高、不良反應(yīng)少、耐受性好，兼顧價廉、服用方便、有良好循證研究證據(jù)的有效藥物。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）已成為老年心理障礙患者的一線選擇，由于老年患者常同時使用多種藥物，因此，使用SSRI時要特別注意藥物的相互作用，氟西汀和帕羅西汀抑制CYP2D6,舍曲林也是較弱的CYP2D6抑制劑。CYP2D6對三環(huán)類抗抑郁藥、抗精神病藥物及I A型抗心律失常藥、β受體阻斷劑、維拉帕米的代謝很重要，在SSRI治療的患者中這些藥物的血藥濃度升高，故在氟西汀和帕羅西汀治療時應(yīng)降低這些藥的劑量，可能的條件下應(yīng)監(jiān)測這些藥物的血藥濃度。氟伏沙明是一個例外，它抑制CYP3A4和CYPlA2,而不抑制CYP2D6.而CYP3A4與***、**、卡馬西平、奎尼丁、紅霉素、特非那定和阿司咪唑等藥物的代謝有關(guān)，抑制CYP3A4導(dǎo)致這些藥物的血藥濃度升高，引起藥物不良反應(yīng)，甚至可引起嚴(yán)重不良事件，故使用氟伏沙明的患者應(yīng)避免同用這些藥物。同理，使用氟伏沙明的患者給予茶堿要小心，因為氟伏沙明抑制CYP1D12可使茶堿清除降低。

    3 老年患者抗抑郁藥的選擇

    臨床要深刻理解每種抗抑郁藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)特點，在全面考慮老年患者臨床特點和循證醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)上精心選擇抗抑郁藥。如以往對抗抑郁藥的治療效果良好且不良反應(yīng)很少，仍可選用該藥開始治療；如病史不詳，應(yīng)進(jìn)一步了解其家族成員的用藥史，如果其一級親屬對某種抗抑郁藥療效良好且不良反應(yīng)少，也可選用該藥開始治療。如果對老年患者的全面評估表明患者是雙相抑郁癥，那么應(yīng)注意是否已使用情感穩(wěn)定劑，是否進(jìn)行充分維持治療，有無藥物引起的軀體并發(fā)癥?？挂钟羲幹邪卜撬獙﹄p相抑郁癥療效良好，轉(zhuǎn)躁率低，使用安全，無心臟毒性，可列為雙相抑郁發(fā)作首選治療藥物。由于老年患者常已使用藥物治療其各種軀體疾病，加用抗抑郁藥將改變這些藥物的代謝和藥物治療濃度，因此需深入了解抗抑郁藥的不良反應(yīng)，權(quán)衡利弊后選擇藥物以治療患者癥狀。如老年抑郁癥患者睡眠很差且體重較低，應(yīng)選用有鎮(zhèn)靜催眠作用并能增加體重的抗抑郁藥如米氮平；如抑郁伴慢性疼痛，宜選用度洛西汀、文拉法辛緩釋劑（怡諾思），但高血壓患者不宜選用文拉法辛及其緩釋劑；如老年抑郁癥患者伴冠心病有過心肌梗死或傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)避免使用三環(huán)類抗抑郁藥，SSRI類抗抑郁藥不抑制心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，且療效與三環(huán)類相近，安全性更好，故對老年抑郁癥伴心臟病患者更為可取。SSRI類藥物中以舍曲林的安全性研究證據(jù)最多，對抑郁癥的療效好，且可改善認(rèn)知功能，耐受性亦佳，可用于治療伴有冠心病、PD的老年抑郁癥患者，也可用于治療血管性抑郁或AD早期的抑郁。艾司西酞普蘭的療效和安全性佳，起效迅速，能很快改善抑郁癥狀，減輕**危險，且有良好抗焦慮作用，不良反應(yīng)少，也適宜老年患者使用。伴有較重胃腸疾病的患者常對SSRI類藥物耐受性不佳，安非他酮可供選擇，且沒有心臟毒性，但不宜用于癲癇患者。

    4 抗抑郁藥治療老年患者時要注意的問題

    4.1 以低劑量開始，監(jiān)測和處理藥物不良反應(yīng)

    SSRI類抗抑郁藥的劑量應(yīng)逐漸增加，起始劑量氟西汀一日5——10 mg,帕羅西汀一日5——10 mg,舍曲林一日25 mg,西酞普蘭一日10 mg.多數(shù)患者的治療劑量：氟西汀一日20 mg,帕羅西汀一日20 mg,舍曲林一日75 mg,西酞普蘭一日20——30 mg,有些患者要更高一些。氟伏沙明對老年抑郁癥也有效，其和氟西汀、帕羅西汀三者的藥物相互作用較多，使用時需注意。SSRI最常見的不良反應(yīng)是失眠、坐立不安、惡心、厭食和性功能障礙等。選擇性5-羥色胺。去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）與NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSA）也應(yīng)從低劑量開始?？挂钟羲幍牟涣挤磻?yīng)常在觀察到治療作用前早期出現(xiàn)，老年患者對不良反應(yīng)十分敏感，軀體不適主訴增多，易致治療中斷，應(yīng)在治療過程中反復(fù)監(jiān)測，及時處理。見下表：

    4.2 努力取得患者和家屬信任，提高治療依從性

    老年患者記憶不良，對軀體不適敏感，抗抑郁藥起效延遲，可能導(dǎo)致不遵醫(yī)囑，因此，臨床醫(yī)生要善于和患者及其家屬討論藥物治療，耐心解釋所選藥物的理由和治療可能獲得的好處，對用藥可能發(fā)生的不良反應(yīng)要善于說明而不致引起患者疑慮，并要求患者和家屬合作。為了便于老年患者及其家屬對醫(yī)囑的記憶，要簡化用藥品種和用法，詳細(xì)說明用藥劑量、方法，或用便條按早、中、晚或睡前劃成表格填寫藥品數(shù)量，以便患者及家屬遵照執(zhí)行。

    4.3 力爭癥狀完全或大部緩解并達(dá)到最大程度的康復(fù)，堅持三期全程治療

    老年抑郁癥或焦慮癥治療目標(biāo)不應(yīng)只停留于有效，應(yīng)力求達(dá)到癥狀完全緩解，痊愈或接近痊愈，提高生活質(zhì)量，維持其社區(qū)生活。由于這些疾病部是慢性遷延或容易復(fù)燃、復(fù)發(fā)的疾病，因此需要長期治療。以抑郁癥的藥物治療而言，應(yīng)堅持完成三期治療。第一期約2——3個月，要求治療使癥狀基本緩解或大部緩解；第二期鞏固治療約6個月，使患者的緩解繼續(xù)保持穩(wěn)定，預(yù)防復(fù)燃；第三期維持治療，依患者的臨床特點而決定時間長短，從6個月至2年不等，有時需要更長時間，目標(biāo)是預(yù)防復(fù)發(fā)。在三期全程治療中仍應(yīng)密切監(jiān)護(hù)，及時處理不良反應(yīng)與**危機(jī)。

    4.4 增效劑與抗抑郁藥聯(lián)用

    心理障礙患者選用一種抗抑郁藥治療只是部分有效時常加用增效劑（如甲狀腺素、鋰鹽、丁螺環(huán)酮或非典型抗精神病藥物）或?qū)煞N抗抑郁藥聯(lián)用?？挂钟羲幝?lián)用療效通常優(yōu)于單用一種抗抑郁藥。如氟西汀治療時加用曲唑酮，西酞普蘭治療時加用安非他酮，SSRI類藥物加用低劑量米氮平等都是較好的選擇?？上Ю夏昊颊叱ｋy以接受多藥聯(lián)用，不能耐受藥物不良反應(yīng)，故應(yīng)根據(jù)老年患者的臨床評估決定?；驹瓌t應(yīng)是將不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用，因為相同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用將增加不良反應(yīng)，如兩種SSRI聯(lián)用或?qū)SRI和SNRI聯(lián)用有引起5-羥色胺綜合征的風(fēng)險，需特別注意。

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