病例簡介
2009年11月,一名53歲黑人男性前來就診。結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)該患者降結(jié)腸內(nèi)有1枚4.5 cm的腫瘤。1個月后,該患者接受了左側(cè)結(jié)腸切除術(shù),病理顯示為乙狀結(jié)腸pT3pN2中度分化腺癌。因出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥,該患者于2010年4月到腫瘤內(nèi)科就醫(yī)。術(shù)后癌胚抗原水平為35.6 ng/ml(正常上限為4.0 ng/ml),分期檢查顯示多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移,累及多個肝段,胃周和肝周淋巴結(jié)腫大。胸腔CT掃描還發(fā)現(xiàn)多發(fā)性雙側(cè)肺臟結(jié)節(jié)。
該患者曾在2008年4月發(fā)生右側(cè)腦血管意外,遺留了明顯的運動后遺癥。其用藥包括阿司匹林200 mg/d,卡托普利將血壓控制良好。該患者已戒煙,過去曾嚴重酗酒。
體格檢查顯示,該患者能步行但需要使用一根拐杖以維持平衡,營養(yǎng)發(fā)育良好,ECOG(東部腫瘤協(xié)作組)2級。左上肢和左下肢半癱,前者更明顯。左下肢肌力1級,左上肢肌力0級。四肢的毛細血管再充盈均正常,但左足動脈(脛前動脈)脈搏輕微減弱。未發(fā)現(xiàn)自主體征或癥狀(患者報告輕癱肢體的出汗正常)。
考慮到體能狀況不佳及合并癥,該患者初始每周接受5氟尿嘧啶(5-FU)姑息性全身化療。6周后,由于患者來院交通不便和經(jīng)濟壓力較大,我們決定改用卡培他濱1 g/m2每日2次口服(每日6片)連續(xù)治療14 d,每3周為1個周期。在治療1個周期之后(2010年6月23日),患者發(fā)生2級單側(cè)手足綜合征(HFS),僅見于右側(cè)手掌,而左側(cè)手掌皮膚完好。停用卡培他濱1周時間,直至恢復為1級,而且每日劑量減少1片(減少近15%)。治療完第2個周期后,再次發(fā)生2級單側(cè)HFS,但此次出現(xiàn)皮疹和脫屑的不僅是手掌,還包括足底。我們再次嘗試降低給藥劑量,將總劑量調(diào)低了30%,患者癥狀緩解,并在治療3個周期后維持在1級單側(cè)HFS。然而,CT掃描顯示肝、肺和淋巴結(jié)出現(xiàn)疾病進展。其癌胚抗原水平上升至74 ng/ml,遂改為以奧沙利鉑為基礎的治療。該患者發(fā)生3級腹瀉和黏膜炎,臨床狀況惡化,只得中止化療。2011年4月25日隨訪發(fā)現(xiàn),該患者僅有手掌和足底色素沉著過度,正在接受最佳支持治療。
討論
多種化療藥物可引起HFS,已見諸報道的包括米托坦、蒽環(huán)類、紫杉醇類、阿糖胞苷、嘧啶類、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、順鉑、長春瑞賓、伊立替康,近期索拉非尼和舒尼替尼等靶向治療藥物也被報告與HFS有關(guān)。HFS與嘧啶類的關(guān)聯(lián)已得到大量文獻的支持,報道的發(fā)生率為6%~35%不等,取決于5-FU注射的類型和研究人群。5-FU持續(xù)靜脈輸注,以及使用口服嘧啶類藥物卡培他濱,似乎可比團注給藥帶來更大的HFS風險。服用卡培他濱的患者近60%會發(fā)生HFS,如果每日劑量超過2,000 mg/m2則發(fā)生率更高。HFS常在前2個治療周期內(nèi)發(fā)生。臨床上HFS以對稱性掌跖感覺遲鈍為特征,患者常報告掌跖麻木和刺麻感,可能進展為痛性紅疹、發(fā)皰、水腫、脫屑和潰瘍。組織學檢查結(jié)果沒有特異性,而且隨著病情嚴重程度改變而有較大差異,1級HFS可有毛細血管擴張、基底角質(zhì)細胞異常,4級HFS則可有上皮全層壞死。
卡培他濱誘導性HFS的處理常常為暫時停藥直至臨床狀況改善,可降低亦可不降低用藥劑量。多項研究結(jié)果顯示,降低卡培他濱劑量并不影響其對結(jié)直腸癌或乳腺癌的療效。在手足的局部護理方面,應避免穿過緊的鞋子和任何創(chuàng)傷,在5-FU團注時用冷水浸泡,可使用局部保濕劑。HFS的最佳預防措施尚不確定??诜T如維生素B6等藥物并未比安慰劑進一步改善卡培他濱誘導性HFS的預后。
抗腫瘤藥相關(guān)性HFS的病因仍不明確,一些學者提出了若干種假說。其中一種假說是機械應力(如每日體力活動和步行)所致局部小血管創(chuàng)傷,使得藥物外滲和損傷周圍組織,是HFS的主要發(fā)生機制。另一種假說則與卡培他濱的代謝特性有關(guān):卡培他濱被胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)代謝成為5-FU,而TP在腫瘤中的濃度高于正常組織。本例患者因臨床狀況太差而未接受手掌/足底活檢,因而未能印證后一種假說。其他導致HFS的可能機制還包括四肢汗腺排泄卡培他濱增強,但在本例患者并未觀察到支持該假說的自主功能障礙。
臨床實踐要點
1.手足綜合征與嘧啶類藥物的相關(guān)性已經(jīng)得到確證。
2.手足綜合征的病因尚不清楚,人們已提出了數(shù)種病理生理學機制假說。
3.典型的手足綜合征以皮膚病學對稱性表現(xiàn)為特征。
4.這是首例接受卡培他濱治療的結(jié)直腸癌患者發(fā)生單側(cè)手足綜合征的報道。
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