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    Moser夫婦因為發(fā)現(xiàn)了大腦中的空間定位系統(tǒng)獲得今年的諾貝爾生物和醫(yī)學(xué)獎。他們是世界歷史上第5對獲得諾貝爾獎的夫妻搭檔，也是挪威歷史上第一次獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎的挪威科學(xué)家。值得關(guān)注的是，Moser夫婦獲獎的背后，也有中國夫婦的一臂之力。他們就是與Moser夫婦在科研上已經(jīng)合作了五六年的張生家和葉菁。

    張生家和葉菁博士分別從德國海德堡大學(xué)獲得神經(jīng)生物學(xué)和在德國癌癥研究中心獲得分子和細(xì)胞生物學(xué)博士學(xué)位。自2008年起，他們夫婦二人就師從Moser夫婦從事體內(nèi)電生理方面的博士后工作，并負(fù)責(zé)籌建Kavli研究所的第一個分子生物學(xué)實驗室。

    張生家介紹說，2008年他和夫人葉菁博士受Moser夫婦邀請，負(fù)責(zé)籌建他們研究中心的第一個分子生物學(xué)實驗室。當(dāng)時組建了一個四人團(tuán)隊，包括兩名本科畢業(yè)于北京大學(xué)的博士研究生，并計劃籌建一個全新的分子生物學(xué)和傳統(tǒng)電生理相結(jié)合的研究平臺，試圖解決各類空間定位細(xì)胞之間的關(guān)系。他們的這個團(tuán)隊首次將光遺傳學(xué)引入到經(jīng)典的體內(nèi)電生理學(xué)，主要通過反向病毒標(biāo)記法來標(biāo)記兩個不同功能的區(qū)域，來解析傳統(tǒng)電生理學(xué)無法解析的兩個空間位置圖譜之間的關(guān)聯(lián)。

    解決如何將光學(xué)遺傳學(xué)和傳統(tǒng)電生理學(xué)相結(jié)合這一大難題用了將近4年的時間。起初，用常規(guī)的電極來穩(wěn)定記錄自由移動的動物腦內(nèi)所發(fā)出的放電信號具有相當(dāng)?shù)碾y度，當(dāng)他們將光導(dǎo)纖維與電極合成為一體來記錄電信號時，難度更是加劇，這也是我們當(dāng)時所面臨的最大挑戰(zhàn)。所以我們花了很多時間在手術(shù)植入電極，光導(dǎo)纖維導(dǎo)入，信號收集記錄方面。接著就是如何將光學(xué)遺傳學(xué)、體內(nèi)電信號記錄及神經(jīng)元細(xì)胞特異性遺傳標(biāo)記有機(jī)結(jié)合起來。他們首次利用檢測激活光敏感通道-2（ChR2）產(chǎn)生的放電延遲時間來確定海馬和內(nèi)嗅皮層直接和間接的投射關(guān)系?？梢哉f，他們的工作進(jìn)一步地證明了這次獲獎的John O'Keefe發(fā)現(xiàn)的位置細(xì)胞的主要信號來源于Moser夫婦發(fā)現(xiàn)的網(wǎng)格細(xì)胞，也拓展和豐富了計算神經(jīng)的單一理論模型。這項工作以14頁的增強(qiáng)版研究論文發(fā)表在Science雜志上，并被評為2013神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域年度最佳的兩篇研究論文之一。張生家說，他們所建立的光學(xué)遺傳學(xué)和體內(nèi)電生理相結(jié)合的方法也為今后在分子層面上區(qū)解析神經(jīng)環(huán)路提供了一個可靠的平臺。

    在Moser夫婦實驗室工作多年，張生家對Moser夫婦獲獎并不感到驚訝。他說，挪威在其他科學(xué)領(lǐng)域里雖然并不很強(qiáng)，但是在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域卻是非常突出。挪威高福利的環(huán)境，比較能讓人靜下心來做些原創(chuàng)性的工作，也不用為科研經(jīng)費發(fā)愁。

    Moser夫婦首先在挪威Oslo大學(xué)Per Andersen教授的實驗室完成電生理和神經(jīng)解剖方面的博士論文研究，繼而在英國愛丁堡大學(xué)Richard Morris教授實驗室和UCL大學(xué)John O'Keefe教授實驗室完成了博士后研究工作。所有這些技術(shù)訓(xùn)練和研究積累，為他們之后的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和今年榮獲諾獎奠定了可貴的基礎(chǔ)。

    1996年，Moser夫婦在挪威科技大學(xué)組建了他們自己的實驗室。實驗室成立的頭六年中，他們的經(jīng)費也不寬裕，實驗室的空間比較緊張，大部分的實驗室都臨時建在地下室。2002年，他們從挪威**爭取到了10年穩(wěn)定資助，這才為他們發(fā)掘原創(chuàng)性的重大科學(xué)問題，提供了強(qiáng)有力的經(jīng)濟(jì)保障。

    當(dāng)時，他們就對位置細(xì)胞是如何起源和計算方位這一問題產(chǎn)生了濃厚的興趣。于是，他們做了一個非常著名的實驗，就是用傳統(tǒng)的Pharmacological Lesion （藥物損毀）讓海馬的中的一個亞區(qū)CA3失活，看能否記錄到與之有直接聯(lián)系的另一個亞區(qū)CA1的位置細(xì)胞的位置性激活。令他們驚訝的是，切斷海馬的CA3亞區(qū)之后，他們還能在海馬CA1亞區(qū)記錄到位置細(xì)胞。這個有趣的發(fā)現(xiàn)，讓他們想到CA1位置細(xì)胞可能起源于海馬以外的相鄰區(qū)域。

    由于他們熟悉Per Andersen海馬——內(nèi)嗅層的Tri-Synaptic Pathway的理論，所以他們決定尋找存在于海馬以外的空間定位細(xì)胞。因為內(nèi)嗅皮層和位置細(xì)胞最豐富的CA1亞區(qū)有直接的投射關(guān)系，他們決定將電極首先植入內(nèi)嗅皮層。經(jīng)過多年的嘗試，他們有幸記錄到了另一類特殊的多點放電的位置細(xì)胞。他們開始不太相信這一奇妙的結(jié)果，總以為是系統(tǒng)噪音造成的。但是經(jīng)過多次反復(fù)實驗，最終確認(rèn)了這是一類新型的空間定位細(xì)胞。這一結(jié)果發(fā)表在2004年的科學(xué)雜志上。但當(dāng)時他們并沒有對這一特定的放電模式進(jìn)行精細(xì)的計算分析，也沒有聯(lián)想到這是一種有規(guī)律的網(wǎng)格細(xì)胞。

    當(dāng)他們的工作以大字報形式報告在2004年的神經(jīng)科學(xué)年會時，正好被Johns Hopkins大學(xué)的計算神經(jīng)學(xué)家Skaggs博士看到。他發(fā)現(xiàn)這一放電模式很特別，建議Moser夫婦看看此類細(xì)胞的放電位置是否形成正六邊形的放電布陣。Moser夫婦回來后，系統(tǒng)地分析了他們所有的原始數(shù)據(jù)，進(jìn)而首次提出用網(wǎng)格細(xì)胞來命名這個奇特的新型細(xì)胞。在發(fā)現(xiàn)位置細(xì)胞31年以后，Moser教授夫婦于2005年在Nature雜志上系統(tǒng)報道了另一類重要的空間定位細(xì)胞，即網(wǎng)格細(xì)胞，包括網(wǎng)格大小，網(wǎng)格間距和網(wǎng)格朝向，確立了網(wǎng)格細(xì)胞的存在和特異性。

    現(xiàn)今世界上大部分研究大腦空間定位系統(tǒng)的科學(xué)家們大都將電極植入內(nèi)嗅皮層太靠近或者太遠(yuǎn)離海馬體的區(qū)間層，成而找不到理想的細(xì)胞。正所謂差之毫厘，失之千里。就是因為Moser夫婦的敢于挑戰(zhàn)，將電極植入了內(nèi)嗅皮層的一個很難以抵達(dá)到的區(qū)間層，他們才找到了網(wǎng)格細(xì)胞。正如買房子一樣，選對了一個很好的區(qū)域，你才能發(fā)掘到獨特的大金礦。

    正如這次諾貝爾委員會在介紹這次生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的獲獎原因時提到，弄清楚空間定位系統(tǒng)分子機(jī)制將對開發(fā)治療老年癡呆癥的藥物有前驅(qū)性的幫助。Moser夫婦今后的工作也將會用到網(wǎng)絡(luò)基因治療手段，來試圖修復(fù)、延緩或阻止那些即將要死去的網(wǎng)格細(xì)胞，這應(yīng)該是一種全新的治療方法。

    在張生家眼里，作為科學(xué)**，Moser夫婦在工作方面非常嚴(yán)謹(jǐn)，他們有著非常系統(tǒng)的分工，同時又密切合作。May-Britt管理實驗室的具體運轉(zhuǎn)，Edvard主要專注于科學(xué)問題的提煉方面，但他們又經(jīng)常交換意見和互換角色。他們非常有戰(zhàn)略眼光，在光學(xué)遺傳學(xué)興起以來，他們很快就決定將光學(xué)遺傳學(xué)相關(guān)技術(shù)引入到傳統(tǒng)電生理學(xué)。同時他們還非常勤奮，即使在挪威這種高福利高享受的國度，他們依然堅持周末都至少一天加班。

    接下來，張生家準(zhǔn)備回到清華大學(xué)繼續(xù)他們的神經(jīng)科學(xué)研究。他希望借助從Moser夫婦那里所學(xué)到的在體電生理技術(shù)，結(jié)合多年的在分子生物學(xué)方面的研究經(jīng)驗，再通過清華大學(xué)超強(qiáng)的完整的現(xiàn)代分子學(xué)平臺，將專注于主要從分子層面上揭示空間定位系統(tǒng)的分子機(jī)制和遺傳基礎(chǔ)。