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    即使是身心正常，健康的夫婦也難以保證一定會孕育出“正常”的后代。懷胎十月是一個神奇的歷程，這一歷程是一天天走過來的，是一件件細碎的小事連接的，對于孕婦，生活的方方面面都會影響腹中的胎兒，因此孕婦應注意生活中每個細小的環(huán)節(jié)，并耐心地應對，讓孕期生活輕松愉快。為了以最佳的狀態(tài)迎接新生命，未來的父母必須做好孕前的細節(jié)準備。妊娠期內孕婦的身心會發(fā)生很大的變化，作為孕婦就要正視這些細節(jié)變化，要知道哪些事能做，哪些事不能做。

    研究發(fā)現(xiàn)：早期妊娠的自然流產率為10%——20%,先天畸形的發(fā)生率為2%——3%;生活方式對妊娠結果影響很大，已經證實妊娠期間吸煙、飲酒、咖啡攝入過多及營養(yǎng)不良等對胎兒會產生不良影響；孕前肥胖可增加胎兒神經管缺陷的風險。此外，孕期精神病是胎兒先天畸形和圍產兒死亡率的***危險因素。

    事實上，藥物導致的胎兒畸形約占胎兒畸形總數(shù)的5%左右。藥物可能導致的畸形包括明顯畸形（major malformation）（妊娠頭三個月出現(xiàn)），新生兒毒性（妊娠后期三個月出現(xiàn)），另有長期的神經作用及增加成年期的軀體健康問題。

    孕期精神藥物治療是否安全尚無法確定，因為不可能在人體進行前瞻性的對照實驗研究。因此，對于孕期精神藥物治療的選擇都是基于一些有局限性的資料，這些局限性主要體現(xiàn)在：無法控制是疾病本身的作用還是藥物的作用；個案報道資料的偏差；人體試驗資料的缺乏。對于一些新藥，早期報道過的不良結果可能被或不被重復，是否中止或繼續(xù)使用該藥的風險與效益則基于一種叫做最好的猜測（best guess）評估的基礎之上。即使是使用多年的藥物，也很少有長期后果方面的資料。

    此外，由于懷孕會增加精神疾病患病和復發(fā)的風險，因此，患者及其家屬如何看待藥物治療的利弊至關重要，有時甚至是左右治療者做出決策的關鍵因素。

    一、孕婦治療方案的討論

    對于一個罹患精神疾病的孕婦，在決定藥物治療方案前，需要與患者及其監(jiān)護人進行全面的討論。如有可能，提供個體化的書面材料來解釋各種風險是最好的。應一起探討藥物治療的絕對及相對風險。應使用自然概率來表述風險，而不是百分比，如每10人中有1人而不是10%.一般來講，討論需要涉及以下內容。

    ①孕婦處理疾病未治期或閾下癥狀（subthreshold symptoms）的能力。

    ②未經治療的精神障礙對胎兒或嬰兒的潛在影響。

    ③突然中止藥物治療所帶來的風險。

    ④既往疾病發(fā)作時的嚴重性，對藥物治療的反映情況及個人對治療的喜好。

    ⑤對于未患精神障礙的孕婦，其胎兒患先天畸形的風險如何。

    ⑥孕期及產后藥物治療可能的危害，包括藥物過量所造成的危害及一些不確定的風險。

    ⑦對于正在服藥且已懷孕的婦女，停止使用藥物并不能解除胎兒畸形的風險。

    二、孕期處方精神藥物的基本原則

    （1）對所有育齡期女性精神障礙患者：①要經常與其討論懷孕的可能性（因許多懷孕是計劃之外的）。②應告知盡量避免使用孕婦禁用藥（尤其是丙戊酸鹽和卡馬西平）。如果處方中有這些藥物，即使患者不打算懷孕，也應該告知這些藥物具有致畸性。

    （2）對新近診斷精神疾病的孕婦：①除非利明顯大于弊，否則妊娠前三個月（主要器官形成期）應避免使用所有藥物。②必須使用藥物治療時，應使用藥物的最低有效劑量。

    （3）對正在服用精神藥物且打算懷孕者：①如果患者目前情況良好且復發(fā)的可能性很小，則可以考慮停藥。②對重性精神病且復發(fā)風險高的患者，停藥是不明智的選擇。可以考慮換用對胎兒影響小的藥物，但應告知換藥可能增加復發(fā)的風險。

    （4）對正在服用抗精神病藥且已懷孕者：①對患重性精神疾病且復發(fā)率高的患者，突然停藥并不明智。與繼續(xù)有效的藥物治療相比，復發(fā)對母親及孩子的危害將更嚴重。②建議維持目前有效的藥物治療，不要輕易換藥或為減少胎兒的藥物暴露量而盡量減藥。

    （5）對吸煙患者：建議尼古丁替代療法。

    （6）對所有孕婦：①確保父母雙方都參與所有的決定。②使用最低有效劑量、對孕婦及胎兒危害最小的藥物。③藥物種類盡量少。④根據妊娠進程調整藥物劑量。妊娠后期（后三個月）體內的血液總量增加將近30%,這時往往需要增加藥物劑量。血藥濃度監(jiān)測有用。要注意的是，妊娠期間肝酶的活性變化很大，妊娠后期CYP2D6的活性提高將近50%,而CYP1A2的活性降低70%以上。⑤考慮轉診接受圍產醫(yī)學服務。⑥保證必要的胎兒監(jiān)測，要意識到藥物對胎兒出生時可能產生的問題。⑦告訴產科醫(yī)生患者的精神藥物使用情況及可能的并發(fā)癥。⑧產后監(jiān)測嬰兒的撤藥癥狀。⑨對患者所有的診療決策過程進行記錄。

    三、孕期及產后精神病

    懷孕會增加精神疾病的發(fā)生和復發(fā)。在普通女性中，患圍產期精神障礙的概率為0.1%——0.25%,在分娩后的一個月內，患精神病的相對風險會增加20倍（增加到30%——50%）。既往曾患產后精神病者，在再次生產后的復發(fā)概率為50%——90%.孕婦圍產期的精神病如不予以治療，可能導致嚴重后果。因此，對于疾病嚴重者，藥物治療是必要的。

    1.抗精神病藥物治療

    （1）第一代抗精神病藥物（FGAs）一般認為FGAs致畸風險最小。大多數(shù)資料來自低劑量吩噻嗪類藥物治療原發(fā)性妊娠子癇劇吐（該類藥物有增加先天畸形的風險），其中有部分研究提示先天畸形風險有所增加，但并無先天畸形的聚集（clustering）發(fā)生。此結果提示，孕婦子癇嚴重程度對畸形的影響可能比治療藥物的影響更大。氟**醇可能導致肢體畸形，但即使屬實，這種概率也相當?shù)?。此外，曾有過FGAs導致新生兒運動障礙和吩噻嗪類藥物引起新生兒黃疸的報道。綜上所述，仍無法明確FGAs對胎兒及其后的生長發(fā)育是否完全無害。然而，對這些藥物幾十年來的使用結果表明：任何風險都不大，大部分研究也證實了這一假設。

    （2）第二代抗精神病藥物（SGAs）資料正在積累之中，有關奧氮平和氯氮平的研究相對較多。有研究發(fā)現(xiàn)：奧氮平可能引起低體重兒及增加新生兒進重癥監(jiān)護室的概率，并且可能誕下巨大兒，誕下巨大兒可能與奧氮平增加妊娠期糖尿病風險有關。盡管奧氮平在導致胎兒先天畸形方面相對安全，但也有報道可能引起臀部發(fā)育不良、腦膜突出、瞼緣粘連及神經管缺陷等問題。其中，神經管缺陷更可能與孕前肥胖有關而非藥物作用。最為重要的是，目前尚未發(fā)現(xiàn)奧氮平會引起具有聚集性的先天畸形。

    氯氮平似乎不會增加胎兒畸形的風險，盡管妊娠期糖尿病和新生兒抽搐的發(fā)生率可能會增加。曾有母親服藥過量引起胎兒死亡的個案報道，并且應警惕胎兒或新生兒粒細胞缺乏癥。NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）建議孕婦換用其他抗精神病藥物。然而，多數(shù)服用氯氮平的孕婦在換藥后復發(fā)。因此，根據現(xiàn)有資料綜合考慮，建議繼續(xù)使用氯氮平。

    有限的資料表明利培酮和喹硫平對人類沒有明顯的致畸作用。其它第二代抗精神病藥物的研究資料至今缺乏。

    2.孕婦抗精神病藥物治療建議總結

    （1）對于有精神病史、目前仍在服用抗精神病藥的女性，應盡早討論計劃懷孕的事。

    （2）應注意，藥物引起的高泌乳素血癥可導致不孕。此時應考慮換用其它藥物。

    （3）對于有精神病史的女性，特別是反復發(fā)作者，在懷孕期間最好維持抗精神病藥物治療，這樣可以避免疾病復發(fā)時需要加大藥量或聯(lián)合用藥的可能，從而減少胎兒對藥物暴露。

    （4）氯丙嗪（可引起便秘及鎮(zhèn)靜）、三氟拉嗪、氟**醇、奧氮平和氯氮平（此兩種SGA均可能引起妊娠期糖尿?。┑挠盟幗涷炤^多。如患者服用的是其它藥物，應以最新的用藥指南為依據，輕易改變治療方案也許既不必要也不明智。

    （5）NICE建議孕婦不要使用長效制劑和抗膽堿能藥物。

    （6）少數(shù)專家建議分娩前5——10天停服抗精神病藥，然而，這可能使母親及嬰兒出現(xiàn)撤藥癥狀?；旌衔桂B(yǎng)的方式（母乳/牛奶）可以減少嬰兒的撤藥癥狀。若患者服用第二代抗精神病藥物，則并不一定要停藥。

    四、孕期及產后抑郁

    大量研究表明：約10%的孕婦患抑郁性疾病，16%有自限性的抑郁樣反應，多數(shù)產后抑郁發(fā)病于產前。產后前三個月內新發(fā)精神疾病明顯增多，其中至少80%為心境障礙（主要為抑郁發(fā)作）。既往有抑郁發(fā)作史者，在孕期或產后發(fā)作的風險明顯增高，而雙相障礙的復發(fā)風險最高。事實上，妊娠期間服用抗抑郁藥常見。在荷蘭，高達2%的孕婦在妊娠早期（前三個月）服用抗抑郁藥（Ververs等，2006）；在美國，約10%的孕婦在孕期服用抗抑郁藥，且這一比例正逐漸增高（Alwan等，2011），其中使用最廣的是SSRIs類。抑郁患者停藥后的復發(fā)率很高。Cohen等（2006）發(fā)現(xiàn)，對抗抑郁劑治療效果良好的女性，在妊娠期間停藥與不停藥者的復發(fā)率分別為68%和26%.

    一些研究認為抗抑郁劑可能增加自發(fā)流產的風險（盡管這些研究未能控制其它混雜因素）。同時，抗抑郁劑也可能增加孕婦早產、新生兒呼吸窘迫、出生時低Apgar評分和進入新生兒重癥監(jiān)護室的風險。有些抗抑郁劑可能與某些特異性的先天畸形有關，但非常罕見，且這些結果大多未能重復?？挂钟魟┑氖褂脮r間長短對胎兒的影響則出現(xiàn)了相互矛盾的結果，抗抑郁藥對神經系統(tǒng)發(fā)育的影響至今很少有研究報道。

    1.三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

    （1）多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)TCAs對胎兒無明顯危害，因此妊娠期使用較廣。

    （2）有限的資料表明，孕期服用TCAs對其今后的生長沒有影響。

    （3）一些研究報道：妊娠期間服用TCAs可增加早產的風險；妊娠后期服用會引起新生兒撤藥反應，但癥狀一般輕微，且為自限性。

    （4）有專家建議選用抗膽堿能及降壓作用較弱的去甲替林和去甲米帕明。

    2.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）

    一些證據表明，SSRIs類似乎不會引起明顯的致畸。而大多數(shù)研究提示氟西汀是安全的。Thormahlen等（2006）報道，帕羅西汀可能導致心臟畸形。其后，Berard等（2007）也發(fā)現(xiàn)妊娠早期大劑量服用帕羅西汀后（725μg/天）危險性更大。然而，此結果才能被其后的研究重復。綜合已有資料，SSRIs可能引起以下問題：可能導致孕期縮短（平均減少一周）、自發(fā)流產及低體重兒（平均體重下降175g）；胎兒在子宮內藥物暴露時間越長，產出低體重兒及呼吸窘迫的概率越大；妊娠晚期服用SSRIs,于新生兒可見三組癥狀：血清素毒性有關的癥狀、抗抑郁藥撤藥有關癥狀及早產；妊娠晚期服用舍曲林可致新生兒低Apgar評分，如服用帕羅西汀可能引起新生兒并發(fā)癥，推測可能與快速撤藥有關；其它SSRIs類也具有相似作用，但較輕微。

    SSRIs對胎兒神經發(fā)育似乎沒什么影響，盡管這些資料還不足以做出定論。Nulman等（2002）認為，抑郁本身對胎兒生長發(fā)育的不良影響或許比藥物的影響會更大。

    3.其它抗抑郁治療

    有限的資料提示：文拉法辛并無潛在致畸作用但可能導致新生兒撤藥反應，妊娠中期服用文拉法辛可能產出早產兒；安非他酮和米氮平可能增加自然流產率；胎兒安非他酮暴露可能增加童年期患注意缺陷多動障礙的風險。由于上述藥物對孕婦和胎兒的安全性資料很少，故暫不推薦孕婦使用。孕期應避免服用單胺氧化酶抑制劑，因其可能增加先天畸形及高血壓危象的風險。雖然全身麻醉對孕婦和胎兒仍有一定風險，但目前尚無證據表明孕期進行電抽搐治療（ECT）對母親或胎兒有害。因此，對于難治性抑郁，NICE建議在聯(lián)合用藥前先使用ECT,或用ECT替代聯(lián)合用藥。Ω-3脂肪酸可作為治療用藥，雖然其有效性和安全性的研究資料尚不足。

    4.妊娠期抗抑郁藥治療建議總結

    （1）對于正在服用抗抑郁藥和復發(fā)風險很高的患者，妊娠前后最好維持藥物治療。

    （2）對于妊娠期間中、重度抑郁患者，應使用抗抑郁藥治療。

    （3）阿米替林、米帕明及氟西汀的用藥經驗較多。其中，阿米替林和米帕明均可導致便秘和鎮(zhèn)靜，也可能導致撤藥綜合癥；氟西汀可增加早產和低體重兒的風險。如果孕婦已在服用其它抗抑郁劑，應該查找最新的用藥建議。由于其它藥物的用藥經驗正逐漸增多，因此，改變治療方案也許是不必要且不明智的。相比其它SSRIs類，帕羅西汀可能安全性較差。

    （4）新生兒撤藥癥狀的緩解可以選擇先維持母乳喂養(yǎng)，然后轉向混合喂養(yǎng)。

    （5）妊娠后期服用SSRIs類藥物可能增加新生兒患持續(xù)性肺動脈高壓的風險。

    五、妊娠期及產后的雙相障礙

    對雙相障礙患者的大量研究表明：①在妊娠期如停用情緒穩(wěn)定劑，則復發(fā)的風險增加，復發(fā)時的病期會延長。②產后復發(fā)的風險增加，產后一個月內的復發(fā)率增加8倍。③母親的精神狀況可影響胎兒的健康、生產情況及新生兒的生長發(fā)育。④母親心境不穩(wěn)定會損害其自我照顧能力，缺乏產科關懷及自傷；同時，可能導致忽視嬰兒甚至殺嬰等后果。

    1.鋰鹽治療

    （1）雖然目前可能高估了胎兒期鋰暴露所致先天畸形的風險，孕期還是應該避免服用鋰鹽，最好在懷孕前逐漸減少鋰的用量并最終停用，因為突然停藥可能導致復發(fā)。懷孕前停用鋰，其產后的復發(fā)率高達70%.如果妊娠期間停藥未成功，應重新用藥。

    （2）妊娠期間服用鋰可導致心臟三尖瓣畸形（埃布斯坦綜合征，Ebstein's anomaly）（相對風險為對照組的10——20倍，但絕對風險為1∶1000）（Cohen等，1994）。鋰對胎兒危害最大的時期為懷孕后2——6周，而此時，很多女性可能并不知道他們已經懷孕。此外，服用鋰鹽導致心房、室間隔缺損的風險也可能增加。

    （3）懷孕期間持續(xù)鋰鹽治療，在妊娠第6和第18周應行高分辨超聲和超聲心動圖檢查。

    （4）妊娠后期，由于體液總量的增加，此時需要增加鋰的劑量才能維持血鋰水平，但產后鋰的需求量會立刻回到孕前水平。因此，在妊娠期間每個月都應監(jiān)測血鋰濃度。服用鋰的孕婦應在醫(yī)院生產，因醫(yī)院能及時監(jiān)測并維持孕婦的體液、電解質平衡。

    （5）服用鋰鹽治療還可能出現(xiàn)新生兒甲狀腺腫、肌張力減退、嗜睡、心律失常等。

    2.抗癲癇藥物

    卡馬西平、丙戊酸鹽的資料多數(shù)來自于對癲癇的研究，而癲癇本身可能導致新生兒先天畸形，因此，這些資料不一定都適用于精神疾病的治療中。

    （1）卡馬西平及丙戊酸鹽均與各種胎兒畸形有明確的因果關系，尤其是脊柱裂。因此，盡可能避免服用這兩種藥物，可以用抗精神病藥替代。丙戊酸鹽的致畸作用比卡馬西平大。

    （2）單用丙戊酸鹽治療也可能增加胎兒房缺、腭裂、尿道下裂、多指趾畸形和先天性顱縫早閉的相對風險，但絕對風險比較低。

    （3）對于必須服用丙戊酸鹽或卡馬西平者，建議低劑量單藥治療，因為這兩種藥物的致畸作用可能為劑量相關性。NICE建議丙戊酸鹽的日劑量應小于1000mg.

    （4）丙戊酸鹽導致新生兒神經管畸形的易感性可能是由編碼葉酸代謝的基因決定。所有父母在準備懷孕前，最好都能服用至少一個月的葉酸（5mg/d）（或許能降低這種風險）。然而，有些專家建議服用更低劑量，因為葉酸會增加雙胞胎妊娠的風險。

    （5）妊娠晚期服用卡馬西平者必須服用維生素K.

    （6）單用拉莫三嗪對胎兒的致畸作用較小，但有增加腭裂風險的報道。NICE建議孕婦不應常規(guī)處方拉莫三嗪。

    3.妊娠期雙相情感障礙治療建議總結

    （1）對于長期穩(wěn)定未復發(fā)者，懷孕前或者至少在妊娠前三個月，應考慮換用較安全的抗精神病藥或完全停藥。

    （2）突然停藥，產前及產后復發(fā)的風險很大，因此不應突然停藥。

    （3）對病情嚴重或已知停藥會迅速復發(fā)者，在討論過風險后應建議維持藥物治療。

    （4）沒有哪種情緒穩(wěn)定劑是絕對安全的。服用鋰鹽者，在妊娠的第6周和第18周應行二維超聲檢查，以排除胎兒Ebstein's綜合征。服用丙戊酸鹽和卡馬西平者，應預防***用葉酸以減少胎兒神經管畸形的風險，同時應進行產前檢查。

    （5）若已經服用卡馬西平，那么產后母親及新生兒都應預防性使用維生素K.

    （6）孕婦應避免服用丙戊酸鹽（致畸性最強），同時也應避免聯(lián)合使用情緒穩(wěn)定劑。

    （7）拉莫三嗪可能導致腭裂。

    （8）NICE建議用具有情緒穩(wěn)定作用的抗精神病藥替代情緒穩(wěn)定劑。

    （9）妊娠期突發(fā)急性躁狂，可選用抗精神病藥治療；如果無效，考慮ECT治療。

    （10）妊娠期發(fā)生雙相障礙抑郁相，中度抑郁發(fā)作者可用認知行為治療（CBT），重度發(fā)作者可選用SSRIs類。

    六、妊娠期鎮(zhèn)靜劑的使用

    妊娠期常見焦慮障礙及失眠，處理的最好辦法是CBT及睡眠衛(wèi)生保健。對于上述處理無效者，可能需要鎮(zhèn)靜、抗焦慮藥治療。

    苯二氮類：妊娠期間服用有可能導致低體重兒及早產，妊娠晚期服用則通常與新生兒綜合癥有關（軟嬰綜合征）。此外有報道妊娠早期暴露于苯二氮類藥物可增加唇腭裂的風險及導致幽門梗阻及消化道閉鎖，但這些結果尚需進一步證實。

    其他藥物：異丙嗪常用于妊娠劇吐者，并且似乎不會導致畸形，但研究資料有限。NICE建議使用低劑量氯丙嗪或阿米替林作為替代藥物。

    七、妊娠期精神藥物治療建議總結

    綜上所述，對于妊娠期和產后精神藥物的治療建議，可做如下總結：

    1.抗抑郁藥

    去甲替林、阿米替林、米帕明及氟西汀相對安全的證據較多。

    2.抗精神病藥

    FGAs使用最多，雖然其安全性未得到充分證實。有關氯丙嗪、氟**醇、三氟拉嗪的用藥經驗最多。SGAs（除奧氮平和氯氮平外）的研究資料較少，但沒有明確的證據表明任何一種SGAs是明顯的致畸劑（major teratogen），使用時需要篩查不良的代謝效應。

    3.情緒穩(wěn)定劑

    考慮用抗精神病藥替代抗癲癇藥。除非復發(fā)的風險及后果比致畸性嚴重，否則應避免使用抗癲癇藥。已經服用卡馬西平或丙戊酸鹽的孕齡期女性應預防***用葉酸。盡量避免服用卡馬西平和丙戊酸鹽。

    4.鎮(zhèn)靜劑

    尚無優(yōu)選藥物可用。苯二氮類藥物可能無致畸性，但在妊娠晚期應避免使用。異丙嗪使用較廣，但支持其安全性的資料不多。
 
    孕期精神藥物治療是否安全尚無法確定，對于孕婦用精神藥物治療，要謹慎，結合多種方式治療。