平衡血漿神經(jīng)肽水平在三叉神經(jīng)痛治療中的作用
普瑞巴林（PGB）主要用于糖尿病性外周神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療，以及成年患者部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。Obermann 等報(bào)道將 PGB 用于治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛（PTN），但國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用研究較少。本研究采用 PGB 治療 PTN，觀察患者血漿 SP 、b-EP 及疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）的變化，以了解 PGB 治療 PTN 的療效和安全性。
資料與方法
1. 一般資料
納入 121 例病例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2004 年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)分類委員會(huì) PTN 診斷標(biāo)準(zhǔn)。
入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次發(fā)病的 PTN 患者，病程超過(guò) 3 個(gè)月，年齡 ＞18 歲，診斷依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)；（2）神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征；（3）有明確的***點(diǎn)；（4）頭顱 MRI 檢查除外顱內(nèi)腫瘤、血管畸形等繼發(fā)性病因。
排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病或精神病，影響對(duì)其療效或安全性評(píng)估；（2）有顯著臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常（如血白細(xì)胞少于 4000×109 個(gè) /L，血鈉 ＜135 mmol/L）；（3）正在服用與卡馬西平（CBZ）有相互作用的藥物（如單胺氧化酶抑制劑、避孕藥）；（4）已采用過(guò)藥物、電凝、手術(shù)等使神經(jīng)纖維破壞，功能喪失者；（5）妊娠或哺乳期婦女，或過(guò)敏體質(zhì)及已明確對(duì) PGB 和 CBZ 過(guò)敏者。
使用數(shù)字法隨機(jī)分為 PGB 組 59 例和 CBZ 組 62 例。PGB 組男 25 例，女 34 例，年齡 27-85（57±7）歲，疼痛部位：左側(cè) 32 例，右側(cè) 27 例。病程 3-16（7±4）個(gè)月。治療前 VAS 評(píng)分（5.1±1.3）分。CBZ 組男 24 例，女 38 例，年齡 30-82（57±7）歲，疼痛部位：左側(cè) 29 例，右側(cè) 33 例。病程 3-18（7±3）個(gè)月。治療前 VAS 評(píng)分（4.9±1.1）分。兩組間性別、年齡、病程及治療前 VAS 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2. 給藥方法
PGB 組：用藥為 PGB 膠囊。第 1 周，每天服 2 次，每次 75mg，連續(xù)使用至第 1 周末；第 2 周，每日總劑量增至目標(biāo)劑量即 300mg，分 2 次服用；第 3-4 周，每天總量 300-600mg，當(dāng)每天 300mg 只能部分緩解神經(jīng)痛時(shí)，在患者能夠耐受的前提下，才可加藥至每天 600mg，分 2 次服用，每次 300mg，直至第 4 周末。
CBZ 組：用藥為 CBZ 片。第 1 天服 2 次，每次 100mg；第 2 天起增加至 3 次，連續(xù)使用 1 周；第 2 周根據(jù)患者用藥反應(yīng)及耐受性，逐漸增量至每日總量 600-900 mg，分 3 次服，連用至第 2 周末；如患者可耐受，可維持每日總量 900mg 至第 4 周末。
3. 療效判定標(biāo)準(zhǔn)
疼痛緩解度 [（治療前 VAS- 治療后 VAS）/ 治療前 VAS] 按 4 級(jí)判斷分為：（1）痊愈：疼痛緩解度達(dá) 100% ；（2）顯效：疼痛緩解度 ≥75 %；（3）有效：75% > 疼痛緩解度 ≥50% ；（4）無(wú)效：疼痛緩解度<50% 。對(duì)因故中斷治療，未完成觀察指標(biāo)者，作為脫落病例。
4. 血漿 SP 和 b-EP 水平檢測(cè)
兩組患者均在 08:00-09:00 空腹于給藥前*****點(diǎn)后迅速采取患側(cè)頸外靜脈血標(biāo)本 2 份各 3mL 置入預(yù)冷的含 0.5 mol/L 乙二胺四乙酸二鈉 30mL 和抑肽酶 1500kIU 的試管中，4℃、3000 r/min 離心 15min（離心半徑 16cm），分離血漿置 -70℃ 儲(chǔ)存待測(cè)，以放免法測(cè)定血漿 SP 和 b-EP。兩組在研究終點(diǎn)采集第 2 次的血樣標(biāo)本。
5. 不良反應(yīng)觀測(cè)
一般體檢項(xiàng)目：血、尿、便常規(guī)，心電圖、肝腎功能、電解質(zhì)。全身癥狀、飲食、睡眠及大小便等。
6. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
由于不良反應(yīng)提前終止的受試者，計(jì)入安全性統(tǒng)計(jì)。所得資料全部輸入 SPSS15 數(shù)據(jù)庫(kù)。計(jì)量資料用 ——x±S 表示，組內(nèi)治療前后比較行配對(duì) t 檢驗(yàn)；組間比較分別計(jì)算出兩組藥物治療前后的差值，形成 2 個(gè)新樣本，再采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)兩樣本均數(shù)比較的 t 檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用 Ridit 分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果
1. 療效比較
兩組間總有效率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著性差異（P<0.05），說(shuō)明 PGB 組療效優(yōu)于 CBZ 組（表 1）。
表 1. 兩組患者治療后療效比較（例）
2. 血漿 SP 和 b-EP 變化
治療后兩組 SP 均呈下降趨勢(shì)，但 PGB 組下降更明顯，與 CBZ 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組 b-EP 均呈上升趨勢(shì)，但 PGB 組上升更明顯，與 CBZ 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 2）。
表 2. 兩組患者治療前后血漿 SP 和 b-EP 的比較（—— x±s ，ng/L）
3. 兩組安全性比較
CBZ 組不良反應(yīng)發(fā)生率為 58.1%（36/62），嚴(yán)重不良反應(yīng)脫落 4 例，其**濟(jì)失調(diào) 2 例，粒細(xì)胞減少 1 例，多形紅斑 1 例。PGB 組不良反應(yīng)發(fā)生率為 30.5%（18/59），無(wú)脫落病例，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭暈、嗜睡、外周水腫和口干，絕大多數(shù)不良反應(yīng)是短時(shí)輕中度的，可耐受。
討論
PTN 是頭面部的疼痛常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率為 0.4% -0.5% ，中老年發(fā)病率較高，40 歲以上患者占 70%-80%。迄今 PTN 病因和發(fā)病機(jī)制仍不甚明確，存在許多學(xué)說(shuō)，如中樞神經(jīng)病變學(xué)說(shuō)、微血管壓迫學(xué)說(shuō)、周圍神經(jīng)脫髓鞘學(xué)說(shuō)、骨性壓迫學(xué)說(shuō)及點(diǎn)火假說(shuō)等。隨著研究的進(jìn)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的神經(jīng)肽與 PTN 的密切關(guān)系，研究的重點(diǎn)放在神經(jīng)肽作為神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)在 PTN 發(fā)病機(jī)制中的作用。
SP 作為疼痛傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)，將痛覺(jué)信息傳入中樞，經(jīng)神經(jīng)反射誘發(fā) PTN 發(fā)作，隨 SP 耗竭疼痛消失。在外周 SP 還可引起血管擴(kuò)張、血漿滲出、腺體分泌和平滑肌收縮，**各種炎性介質(zhì)釋放，導(dǎo)致致痛、致炎物質(zhì)積聚，進(jìn)一步**傷害性信息的傳入纖維，待 SP 合成到一定程度時(shí)再次爆發(fā)疼痛。b-EP 是對(duì)疼痛傳導(dǎo)起調(diào)節(jié)作用的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可抑制 SP 的釋放，抑制初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元至脊髓和三叉丘系的痛覺(jué)傳遞。
本文發(fā)現(xiàn)血漿 b-EP 水平與治療后患者疼痛的改善同步升高，SP 水平與疼痛的改善反向同步下降。這也提示 SP 和 b-EP 是 PTN 發(fā)病中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其治療前后的變化可間接反應(yīng) PGB 的療效。有研究表明 PGB 可能通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道的 a2-d 亞基 ，減少鈣離子內(nèi)流，從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素和 SP 等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增加神經(jīng)性 GABA 的水平控制神經(jīng)性疼痛，并有效治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性疼痛。
PGB 組血漿 b-EP 水平升高及 SP 水平下降較 CBZ 組明顯 ，說(shuō)明 PGB 療效優(yōu)于 CBZ，這與臨床觀察療效一致。PGB 組療效優(yōu)于 CBZ 組，一方面因?yàn)槠渑c a2-d 蛋白結(jié)合后使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少；另一方面，PGB 有抗焦慮作用，可改善患者因疼痛所致焦慮狀態(tài)，提高患者疼痛感受閾值。從而使其療效優(yōu)于 CBZ。
1962 年，Blom 首先用 CBZ 治療 PTN，此后 CBZ 成為治療本病的首選藥，療效肯定，但不良反應(yīng)較多。嚴(yán)重者引起再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏、剝脫性皮炎、Steven-Johnson 綜合征、肝腎損害、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、心律失常及心功能衰竭，常使患者不能堅(jiān)持用藥而影響療效。
本次觀察中 PGB 組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于 CBZ 組，大多數(shù)不良反應(yīng)是輕中度，持續(xù)時(shí)間短，最常見(jiàn)的是頭暈、嗜睡、外周水腫和口干，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。曲彩紅等報(bào)道 1 例使用 PGB 后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、頭暈、意識(shí)模糊、亂語(yǔ)伴血小板減少，這些不良反應(yīng)并不常見(jiàn)，但亦予重視。總體而言，PGB 不良反應(yīng)少，與其如下代謝特點(diǎn)有關(guān)：在體內(nèi)不與血漿蛋白結(jié)合。約 98.8% 原型從尿中排泄，無(wú)蓄積現(xiàn)象，與其他藥物無(wú)明顯相互作用。
綜上，PGB 治療 PTN 安全有效。
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