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    粘膜艾滋病疫苗的有效性受限于疫苗穿過上皮屏障的能力，近期來自馬里蘭大學(xué)，Jackon實驗室的研究人員發(fā)表了題為“A neonatal Fc receptor-targeted mucosal vaccine strategy effectively induces HIV-1 antigen-specific immunity to genital infection”的文章，報道了他們研發(fā)的一種新型疫苗，這種疫苗能突破上皮細胞的屏障，保護小鼠免受艾滋病病毒的侵害，這項研究也許將能用于開發(fā)人類艾滋病疫苗，相關(guān)成果公布在Journal of Virology雜志上。

    領(lǐng)導(dǎo)這項研究的是馬里蘭大學(xué)華裔科學(xué)家朱小平博士，朱小平研究組主要從事病毒分子免疫機制相關(guān)領(lǐng)域的研究，曾獲得過許多這方面的新成果，發(fā)表PNAS，Nature Biotechnology等多篇文章。

    目前全球有三千三百萬人感染艾滋病病毒，其中美國占據(jù)約4%，我國的最新數(shù)據(jù)（截至2011年9月底）表明，艾滋病病毒感染者和病人42.9萬例，其中病人16.4萬例，死亡8.6萬例。艾滋病病毒感染者雖然可以獲得抗病毒治療，但到目前為止，這還是一種無法治愈的疾病。因此盡快研發(fā)有效的疫苗，是預(yù)防艾滋病的重要手段。

    I型艾滋病病毒感染主要是通過生殖器或者其它粘膜傳染，從這里，這些病毒會快速的傳播到遠程粘膜處，以及全身淋巴組織中，因此當(dāng)艾滋病I型病毒存在于粘膜中的時候是理想的靶標(biāo)時間，可以防止其傳播。但是粘膜上皮細胞的物理結(jié)構(gòu)限制了疫苗蛋白，使之無法與免疫受體細胞，比如T細胞，B細胞等相互作用。

    為了能使疫苗更有效的發(fā)揮作用，在這篇文章中，研究人員利用了一種稱為新生兒Fc受體（Neonatal Fc receptor, FcRn）的免疫蛋白——這種受體是負責(zé)上皮細胞主動轉(zhuǎn)運免疫球蛋白IgG的受體，在許多細胞和組織中都有表達，包括成體動物的粘膜上皮細胞。FcRn能結(jié)合到IgG中的Fc結(jié)構(gòu)域上，并帶著IgG穿過胎盤，或者腸道上皮細胞，幫助胎兒在發(fā)育出自己的免疫系統(tǒng)之前，抵抗病原的侵害。除此之外，F(xiàn)cRn還能通過上皮細胞，或者其它系統(tǒng)再循環(huán)IgG，延長IgG抗體的半衰期。

    研究人員首先構(gòu)想，將IgG Fc結(jié)合片段與HIV抗原融合在一個蛋白中，然后通過FcRn來傳遞穿過粘膜上皮細胞，到達抗原細胞，之前他們曾成功的將IgG Fc結(jié)合片段與一種皰疹病毒抗原聯(lián)合在一起。

    Gag-Fc融合蛋白

    為了確定HIV-IgG融合蛋白是否能通過FcRn進行傳遞，并引發(fā)B細胞和T細胞針對HIV I型病毒的免疫反應(yīng)，研究人員將HIV Gage上的p24蛋白，與IgG Fc重鏈融合在了一起，之后經(jīng)鼻把蛋白加入到了C57BL/6 （B6） 小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種融合蛋白確實能穿過鼻，肺部，以及氣管的上皮細胞，而對照組（FcRn被敲除的小鼠）則不能穿過，這說明FcRn介導(dǎo)了傳遞過程。

    接著研究人員又在小鼠上施用了復(fù)合了CpG位置富集免疫激活DNA的Gag-Fc融合蛋白，這又進一步提高了Gag特異性的血清，以及粘膜抗體的含量。這些結(jié)果表明Gag-Fc/CpG融合蛋白能誘發(fā)高強度的FcRn介導(dǎo)的B細胞應(yīng)答，而且在引入了這種融合蛋白的小鼠脾臟中也發(fā)現(xiàn)，小鼠能產(chǎn)生比對照小鼠多10-15倍的IFNG CD4+ and CD8+ T細胞，這說明Gag-Fc/CpG融合蛋白免疫作用也能引發(fā)強烈的FcRn介導(dǎo)的，HIV T細胞應(yīng)答。

    遠程免疫作用

    除此之外，這項研究也證明這種FcRn介導(dǎo)的粘膜免疫作用也能引發(fā)遠程的病毒保護作用——B6小鼠施用Gag-Fc蛋白四個星期之后，研究人員在其陰道加入了一種劇毒的牛痘病毒（rVV-Gag），結(jié)果發(fā)現(xiàn)比較于對照組，這些小鼠感染病毒率更低，子宮更?。ㄒ苍S是由于炎癥，出血等情況減少），而且這些小鼠肺部縱隔淋巴結(jié)中也產(chǎn)生了更多的B細胞應(yīng)答，其它相應(yīng)的實驗也證明了T細胞應(yīng)答大量增加了。

    長期持久的免疫作用

    進一步的研究還證明了這種FcRn介導(dǎo)的粘膜免疫作用能產(chǎn)生長期持久的B細胞和T細胞免疫記憶，研究人員發(fā)現(xiàn)在施用Gag-Fc蛋白的4個月后，HIV Gage抗原重新刺激的B6小鼠能產(chǎn)生大量的長時間B細胞，以及骨髓漿細胞（分泌Gage特異性IgG抗體）記憶，而且體外HIV Gage抗體刺激這些小鼠的脾臟，也會產(chǎn)生比對照組多得多的CD4+ and CD8+ T細胞。除此之外，同樣這些小鼠受到rVV-Gag抗體感染的也少于對照小鼠。

    總而言之，這些實驗結(jié)果表明，小鼠中經(jīng)鼻加入的HIV Gage抗體與IgG Fc片段融合蛋白疫苗，能有效的通過FcRn傳遞，穿過粘膜上皮細胞，達到長時程的HIV Gag特異性B細胞和T細胞免疫基因，而且不僅是在感染的位置，在遠程位置也有相同的作用。如果能在人類中研發(fā)相同作用的疫苗，這將是人類對抗艾滋病的一大利器。

    FcRn如何獲取

    抗體的作用取決于其在血清的半衰期，IgG血清半衰期通過FcRn途徑得以延長。由于小鼠和大鼠的FcRn與人類FcRn差異很大，因此要開發(fā)以IgG為基礎(chǔ)的治療方法受到限制，JAX的Derry Roopenian教授開發(fā)出了兩個小鼠系，能避免這種限制：

    B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg（FCGRT）276Dcr （004919）

    B6.129X1-Fcgrttm1Dcr/Dcr （003982）