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    胃癌是我國(guó)死亡率最高的惡性腫瘤，提高早期胃癌的檢出率可大大降低胃癌死亡率，改善病人生活質(zhì)量。日本早期胃癌較高的發(fā)現(xiàn)率及手術(shù)率得益于對(duì)無癥狀人群的篩查，值得我國(guó)借鑒。日本早年多采用胃氣鋇雙重造影作為早期胃癌的篩查手段，近年血清胃蛋白酶原（PG）測(cè)定作為初步篩查方法的有效性在一些報(bào)道中得到證實(shí)。本文對(duì)胃蛋白酶原（PG）在胃癌及其癌前病變?cè)\斷的臨床應(yīng)用綜述如下。

    1 PG生理基礎(chǔ)

    PG是胃蛋白酶的前體，在胃液的酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶。PG可分為胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ，亦稱PGA）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ，亦稱PGC）。其中PGⅠ和PGⅡ均由分布于胃底腺的主細(xì)胞及頸黏液細(xì)胞分泌，其中PGⅡ還由胃竇黏液細(xì)胞及近端十二指腸的BRUNNER腺等合成。大部分PG經(jīng)細(xì)胞分泌后直接進(jìn)入消化道，約1%經(jīng)胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液。

    胃黏膜是PG的最主要來源，所以監(jiān)測(cè)血清中的PG濃度可作為監(jiān)測(cè)胃黏膜狀態(tài)的手段之一。當(dāng)胃腺體萎縮、主細(xì)胞減少時(shí)，PGⅠ濃度降低；當(dāng)胃竇萎縮伴腸化向胃體延伸時(shí)，隨著胃體腺假幽門化生，PGⅡ分泌反而可能有所增加。由此可見，監(jiān)測(cè)PGⅠ及二者的比值（PGⅠ/PGⅡ，亦稱PGR）可以反應(yīng)黏膜的功能狀態(tài)。胃黏膜萎縮范圍越廣，對(duì)PG血清學(xué)檢測(cè)值的影響越大。也有人從基因?qū)W角度進(jìn)行研究，SUN等對(duì)PGC基因的研究發(fā)現(xiàn)，PGC基因的多態(tài)性改變提高了對(duì)胃癌及其癌前病變的易感性。PG測(cè)定曾被稱為血清學(xué)的胃活檢。除血清外，PG還可在胃液和24 h尿液中測(cè)定，但血清學(xué)檢測(cè)最為方便、快捷，應(yīng)用最廣泛。

    2 測(cè)定方法與界值

    血清PG的檢測(cè)方法包括放射免疫測(cè)定法（RIA）、酶免疫測(cè)定法（EIA）、時(shí)間分辨熒光免疫分析法（TRFIA）和乳膠增強(qiáng)免疫比濁法等。RIA法早年在日本應(yīng)用較多，但因有放射性，應(yīng)用受到限制。EIA法所需樣本量少，具有較高的特異性和靈敏度。張鈺等使用釤和銪雙標(biāo)記TRFIA法檢測(cè)顯示，PGⅠ可測(cè)范圍為0.2～300.0 μg/L，PGⅡ可測(cè)范圍為0.05～55.00 μg/L。提示該法是一種靈敏、簡(jiǎn)便的檢測(cè)方法，克服了RIA法、酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）只能分別測(cè)定PGⅠ、PGⅡ后再計(jì)算PGR而帶來的誤差積累，特別是對(duì)提高PGR參數(shù)檢測(cè)準(zhǔn)確性具有突出的優(yōu)勢(shì)。但也有研究認(rèn)為這些方法試劑有效時(shí)間短，檢出時(shí)間應(yīng)進(jìn)一步縮短，檢測(cè)設(shè)備往往在大型實(shí)驗(yàn)室或醫(yī)院方可獲得。何寶國(guó)等應(yīng)用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定PG，獲得較高的靈敏度及特異度，并認(rèn)為該法檢測(cè)方便，設(shè)備易獲得，試劑易保存，無放射性，更適合于發(fā)展中國(guó)家大規(guī)模胃癌篩查。但是該方法相關(guān)報(bào)道較少，其有效性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

    不同測(cè)定方法以及不同地域的PG界值存在一定差異。日本KITAHARA等早在1999年用RIA法檢測(cè)血清PG聯(lián)合胃鏡活檢普查5113人，確定PG篩查胃癌的最佳界值為PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤3，其靈敏度和特異度分別為84.6%和73.5%，這一篩檢數(shù)值在日本得到廣泛應(yīng)用。我國(guó)李月紅等采用TRFIA法檢測(cè)720例接受胃鏡檢查的居民血清PG水平，從靈敏度和特異度綜合分析，認(rèn)為PGⅠ≤60 μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤6是中國(guó)胃癌高發(fā)區(qū)居民胃癌和慢性萎縮性胃炎篩查較為合適的界定值。何寶國(guó)等應(yīng)用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定，并根據(jù)流行病學(xué)原理，確定以PGI≤70 μg/L和PGR≤4為界值（靈敏度為69.09%，特異度70.65%）篩查胃癌。

    3 臨床應(yīng)用

    PG在不同胃部疾病中檢測(cè)值會(huì)發(fā)生變化。而其發(fā)生的機(jī)制可能主要是分泌PG的腺體受到影響導(dǎo)致PG產(chǎn)生量變化。我國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，淺表性胃炎病人血清PG檢測(cè)值較正常對(duì)照組增高，可能與炎癥導(dǎo)致黏膜反應(yīng)性增生等因素有關(guān)。慢性萎縮性胃炎是胃癌的癌前疾病，大部分胃癌伴有萎縮性胃炎。如前所述，廣泛的萎縮性胃炎可導(dǎo)致腺體萎縮、主細(xì)胞減少，并常伴有腸上皮化生，PGⅠ分泌減少，而PGⅡ改變較小甚至檢測(cè)值更高，所以存在萎縮性胃炎時(shí)，PGⅠ檢測(cè)值降低，同時(shí)PGR降低。因此，檢測(cè)血清PG水平可反應(yīng)胃黏膜狀態(tài)及功能情況，定位胃癌高危人群。有研究結(jié)果表明，PG水平的高低與萎縮性胃炎及腸化密切相關(guān)。

    潰瘍病人血清PG水平高于健康對(duì)照者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。就潰瘍類型來說，十二指腸球部潰瘍較胃潰瘍血清PG升高更明顯；就分期來說，活動(dòng)期潰瘍較愈合期PG升高明顯。潰瘍?cè)斐裳錚G檢測(cè)值升高的可能機(jī)制有兩個(gè)：一是因?yàn)闈兊男纬膳c胃酸分泌過多相關(guān)，從而可以推測(cè)主細(xì)胞及壁細(xì)胞數(shù)量增加，PG分泌也相應(yīng)增多；二是潰瘍?cè)斐绅つて茡p，導(dǎo)致PG自胃腔進(jìn)入血液的機(jī)會(huì)增加，血清PG檢測(cè)值上升。

    在多種胃部疾病中，幽門螺桿菌感染有著舉足輕重的作用。國(guó)際上公認(rèn)其為重要的致癌因子。幽門螺桿菌感染后，主要通過增加宿主細(xì)胞內(nèi)鈣離子流、磷酸肌醇濃度和cAMP刺激胃泌素分泌增加，從而增加PG的合成分泌，PGⅡ分泌增多較PGⅠ明顯，因此可以考慮使用血清PG測(cè)定評(píng)估幽門螺桿菌感染的治療效果，幽門螺桿菌根除后，血清PGⅠ和PGⅡ均降低而PGR增高。由于幽門螺桿菌對(duì)血清PG檢測(cè)值有影響，故有許多研究聯(lián)合檢測(cè)二者評(píng)估胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。YANAOKA等對(duì)5 209名中年無癥狀受檢者測(cè)試血清PG及幽門螺桿菌抗體水平，隨訪10年，結(jié)果顯示，Hp抗體陰性或中等水平且PG水平較低（PGⅠ≤30 μg/L或PGⅠ/PGⅡ≤2.0），或者Hp抗體檢測(cè)值>5×105 U/L且PG水平較低者胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高；相比之下，Hp抗體陰性且PGⅠ>70 μg/L或PGⅠ/PGⅡ>3.0者患胃癌風(fēng)險(xiǎn)最低，隨訪期間該組無新發(fā)胃癌病例。

    對(duì)胃癌癌前病變準(zhǔn)確診斷并及時(shí)采取干預(yù)措施、加強(qiáng)隨訪，必要時(shí)行內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)清除病灶，可大大降低胃癌的發(fā)病率。其中上皮內(nèi)瘤變（不典型增生）尤其值得重視。NING等研究不同胃黏膜病變病人血清PGⅡ的變化，發(fā)現(xiàn)其值在上皮內(nèi)瘤變（不典型增生）與正常人群、潰瘍、糜爛以及胃癌病人中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是與萎縮性胃炎的檢測(cè)值無明顯差異。上皮內(nèi)瘤變（不典型增生）的分級(jí)意義重要，因?yàn)閷?duì)于不同級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變病人采取的治療措施不盡相同，對(duì)于低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變可采取保守治療，而對(duì)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變則需內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)清除病灶。PASECHNIKOV等研究顯示，輕、中度不典型增生（低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變）PGⅠ檢測(cè)值明顯高于對(duì)照組，且中度較輕度的檢測(cè)值升高更顯著，但重度不典型增生的病例數(shù)較少，故未能討論其血清PG檢測(cè)值的意義。

    SUN等對(duì)胃癌病人進(jìn)行血清PG檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其值較正常組降低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，PG檢測(cè)僅能作為胃癌高危人群的篩查工具，并不能作為診斷胃癌的依據(jù)。而且由于我國(guó)胃竇萎縮性胃炎病人較多，而PG檢測(cè)對(duì)于胃竇癌或炎癥的敏感性不如對(duì)胃體部疾病高，所以對(duì)有癥狀但PG檢測(cè)無異常發(fā)現(xiàn)者應(yīng)結(jié)合內(nèi)鏡、上消化道氣鋇雙對(duì)比造影等其他檢查。除了用于胃癌篩查外，血清PG測(cè)定尚可提供其他信息用于胃癌的輔助診斷，如胃癌分期中，進(jìn)展期胃癌病人的PGⅠ、PGR水平降低更加明顯；胃癌病理分型中，腸化型較彌漫型的PGⅠ、PGR有更加明顯的下降；另外，也有報(bào)道根據(jù)血清PG水平預(yù)測(cè)胃癌全胃切除術(shù)后復(fù)發(fā)，認(rèn)為復(fù)發(fā)者血清PG含量明顯升高，可作為提示復(fù)發(fā)的一項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)。

    PG檢測(cè)是一種較經(jīng)濟(jì)、便捷的胃癌高危人群篩查方法。對(duì)于其篩查出的高危人群，應(yīng)進(jìn)一步行內(nèi)鏡等檢查，明確最終診斷，實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療。 如果能夠嘗試與更加特異的指標(biāo)，或考慮與不同分泌機(jī)制的標(biāo)志物聯(lián)合，可能會(huì)獲得更好的敏感性與特異性，提高應(yīng)用價(jià)值，拓寬應(yīng)用領(lǐng)域。如MG7Ag在胃癌組織中有很高的陽性表達(dá)率，而其產(chǎn)生和分泌的機(jī)制與PG不同，可與PG聯(lián)合檢測(cè)實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)。

    綜上所述，對(duì)無癥狀人群的大規(guī)模篩查是胃癌的早期診斷不可或缺的手段。PG測(cè)定篩查后進(jìn)一步行內(nèi)鏡檢查有助于胃癌及癌前病變的早期診斷。作為血清學(xué)標(biāo)志物，PG可獨(dú)自或聯(lián)合其他標(biāo)志物共同篩選出胃癌的高危人群，從而進(jìn)一步進(jìn)行胃鏡等其他檢查以提高檢出率。雖然最終的診斷還是要依賴胃鏡檢查及病理結(jié)果，但作為一種篩選指標(biāo)，PG聯(lián)合胃鏡應(yīng)用于高危人群的隨訪有較好的可行性和成本?效果比，有望在胃癌的早期診斷及其他領(lǐng)域得到更大的推廣應(yīng)用。