人類疾病的發(fā)生和發(fā)展受多重因素的影響,有些因素可以通過有效的控制降低其致病的風險(如:血壓、血脂、血糖等),但有些因素屬于不可改變的(如年齡、遺 傳、性別)。近年來,這些不可變更因素對疾病特別是心血管疾病的發(fā)生和轉軌的影響受到了高度重視。近年越來越多的基礎與臨床證據表明,心律失常的發(fā)生與特 點具有明顯的性別差異,特別在女性月經周期、妊娠和絕經等時期,心律失常具有不同于男性的特點,最主要的原因與女性的激素變化密切相關。
1.女性不同生理周期激素的變化:
女性從新生兒到老年,是一個漸進的生理過程。按年齡劃分為幾個時期:新生兒期、幼年期、青春期、性成熟期(生育期)、更年期、老年期。其中三個時期激素變化較明顯:
1.1 生育期:女性月經出現是性成熟期的標志,月經期被劃分為三階段:
1.1.1 卵泡期:一批新卵泡被征集、生長最后發(fā)育成為成熟卵泡。早卵泡期血清卵泡刺激素(FSH)水平增高,卵巢內一組竇狀卵泡群被募集。中、晚卵泡期FSH閾值最低的卵泡發(fā)展為優(yōu)勢卵泡,其分泌的雌激素(E2)增高,反饋抑制垂體FSH的分泌。
1.1.2 排卵期:卵母細胞最后發(fā)育成熟并發(fā)生排卵。排卵前E2分泌高峰正反饋促進FSH、黃體刺激素(LH)形成血FSH、LH峰,之后發(fā)生排卵。
1.1.3 黃體期:黃體形成,并產生和分泌性激素為著床做準備。排卵后的卵泡形成黃體生成與分泌雌孕激素,雌激素水平低于孕激素,排卵后5~10天達高峰準備內膜, 接納孕卵著床及維持早期胚胎發(fā)育,如未孕,黃體14±2天后退化為白體,血內雌激素(E2)、孕激素(P)水平下降,內膜脫落,月經來潮,FSH水平又升 高,新的卵巢周期開始。若妊娠,黃體在hCG作用下轉變?yōu)槿焉稂S體,至妊娠3個月末才退化。
其中雌、孕激素的變化趨勢總結為:⑴雌激素有兩個高峰:A.排卵前形成一高峰,排卵后分泌減少。B.在排卵后7~8日黃體成熟時,形成第二高峰。峰值低于 第一高峰,較平坦。⑵孕激素:排卵后7~8日黃體成熟時,分泌量達最高峰,以后逐漸下降,到月經來潮時恢復排卵前水平。
1.2 妊娠期:雌激素、孕激素均增高,維持胚胎的正常發(fā)育。
1.3 圍絕經期:由于卵巢功能衰退,雌激素分泌逐漸減少,絕經過渡期卵巢卵泡期延長,黃體功能不全,導致孕酮分泌減少。
2.雌激素、孕激素對心肌細胞離子通道的作用:
女性激素水平的變化不僅僅帶來女性生理特征和基本功能的改變,現有的研究發(fā)現,不同的女性激素對心肌離子通道的功能有一定的影響,這為女性心律失常的發(fā)生和變化奠定了一定的基礎
2.1 雌激素的作用:⑴雌激素抑制心肌快鈉通道(INa)的電流內流,此從而降低心肌動作電位除極最大上升速率Vmax。有研究顯示:雌二醇對細胞鈉通道的快速 抑制作用在l-3min內即起效,4min后穩(wěn)定,10min內未出現明顯波動。⑵雌激素直接作用于ICa-L(L型鈣通道),減少鈣內流,并抑制快速延 遲整流鉀通道電流(Ikr)和緩慢延遲整流鉀通道電流(Iks)。⑶抑制內向整流鉀電流(Ikl)。
2.2 孕激素作用:⑴孕激素通過非基因通道調節(jié)IKs(緩慢延遲整流鉀通道電流)和 ICa-L。在基礎狀態(tài)下增加IKs電流;在交感激活或cAMP增加的情況下,孕激素對ICa-L電流有抑制作用。對于先天性或獲得性長QT綜合征,在交 感神經興奮狀態(tài)時,孕激素對心肌細胞復極有保護作用,縮短復極時間,降低QT間期離散度。⑵孕激素對IKr無明顯作用。
3.女性心臟電生理的特點
性別差異所致的臨床表現不同主要與不同性激素導致的生理性機能不同密切相關,它影響著機體多種器官的功能,心臟傳導系統也不例外。在女性激素的作用下,心臟的電生理特征不同于男性。
3.1 心律偏快
現有研究顯示女性在5歲以后,平均心律比男性快。成年女性靜息心室率平均高于男性3~5次/分,男女心律差別與年齡因素無關。女性不同生理時期心律也存在 變化,妊娠期心律較快;月經周期中,黃體期心律最快,月經期心律最慢。 有人認為女性的這種心律變化可能與交感神經活性的不同有關,也有觀點認為性激素的變化影響了心律。有研究應用阿托品和心得安阻斷交感神經和迷走神經,控制 了自主神經對心律的影響,結果發(fā)現,男性不論在基礎狀態(tài)下,還是使用心得安、阿托品阻斷自主神經后,竇性心律的頻率均慢于女性,這說明即使阻斷了自主神經 對心律的影響,心律的性別差異依然存在,否認了自主神經是導致女性心律更快的推測。也有研究顯示心律的性別差異隨年齡增長而降低,提示性激素可能是影響心 率的重要原因。但是,心律性別差異的確切機制目前仍尚不完全不清楚。除此之外,女性的竇房結恢復時間也短于男性。
3.2 QT間期延長
1920年,Bazett發(fā)現女性QT間期較男性長,在基礎狀態(tài)下,女性QT間期較男性長10-20ms,并且這種差異在月經期女性尤為明顯,與之前研究 結果伊布利特延長月經期女性QTc最顯著的報道相符。國外研究報道,在健康人群中,兒童期男女QT間期相近,青春期男性QT間期最短,隨著年齡增加,女性 QT間期逐漸延長,50歲以后QT間期的性別差異逐漸消失。在絕經期婦女的雌激素替代治療研究發(fā)現,持續(xù)1年以上的激素替代治療后,患者QT間期明顯延 長,這提示女性激素具有延長QT間期的作用。
女性的QTc延長獨立于心律的變化,不論心律快慢,女性QTc均大于男性基,這反映了兩性間心肌復極過程和復極儲備的差異。這種差異的機制是雌激素作用于 鈣離子通道和鉀離子通道,抑制快速延遲整流鉀通道電流(Ikr)和緩慢延遲整流鉀通道電流(Iks),雖然減少ICa-L(L型鈣通道)內流,但最終結果 是2相時程延遲,QT間期延長。
3.3 QRS波群的振幅及時程
有研究表明,女性QRS波群振幅較男性低,時程較男性短。盡管這些差異最初解釋為女性心臟體積較男性偏小,但是當矯正心臟體積及體重后,差異仍存在。而 且,在心室高電壓的患者中,QRS波群的振幅及時程仍有性別差異。其機制尚未完全明了,但這一現象值得臨床注意,若沒有認識到這一點,會影響到女性心電圖 診斷的準確性,漏診女性心室高電壓患者。
3.4 復極儲備不穩(wěn)定
正常人群中,不論任何因素引起心律增快時,都伴隨QT間期的縮短,參與一生理變化的離子流主要是Iks電流,即在心律增快時,Iks通道大量開放,加速心 肌細胞的復極速度,縮短QT間期,這種功能稱作復極儲備功能。其作用就是在一定的范圍內提高心室肌的復極速度,保障正常有序,持續(xù)時間適合的心室復極,使 整體心室的復極時間不易過長,減少因復極延長和過度離散造成的惡性室性心律失常的發(fā)生。
復極儲備功能具有性別差異性,其根本原因與性激素對離子通道的作用不同有關。睪酮抑制L型Ca電流,激活Iks離子流并促進其表達,因而男性的QT間期較 短。而雌激素卻明顯減弱Iks離子流,故女性的復極相對延長,QT間期長于男性,且復極儲備能力低于男性,容易發(fā)生獲得性QT間期延長,特別是在雌激素水 平較高的生理周期表現更為突出。研究顯示伊布利特誘發(fā)的QTc延長在月經期最大,卵泡期次之,而黃體期最小,且與孕激素水平及孕激素與雌激素比值呈負相 關。雌激素替代治療可延長絕經后婦女的QT間期,但雌激素加孕激素替代治療則對QT間期無影響。以上研究結果提示雌激素和孕激素的作用是不同的,女特性激 素水平的波動可影響心肌復極及Tdp的易感性。
3.5 特殊路徑不應期改變
心勝特殊傳導系統包括竇房結、結間束、房室結、希氏束、左右束支、浦肯野氏纖維以及可能存在于房室間的附加傳導通路。其中,房室結常存在快慢兩條徑路,快 徑路的傳導速度快,不應期長;相反,經慢徑路傳導時PR間期長,不應期短。房室結雙徑路引發(fā)的折返性心動過速中,90% 為慢快型(慢徑路前傳,快徑路逆?zhèn)鳎?。目前研究顯示,性激素可能增加心臟特殊傳導系統對兒茶酚胺的敏感性,并且縮短房室結慢徑路的有效不應期,因而在女性 心動過速發(fā)生的頻度較男性高,且不同的生理周期時頻度不同。
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