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    盡管在如何選擇受益人群以及最佳藥物方案等方面仍存爭議，在局部進(jìn)展期胃癌中應(yīng)用新輔助化療的理念仍日益得到胃腸腫瘤內(nèi)外科醫(yī)生的認(rèn)可。部分胃癌患者由此獲得根治性手術(shù)及長期生存的機(jī)會(huì)，但仍有部分患者未能從治療中獲益，如術(shù)前治療過程中疾病進(jìn)展者，其后續(xù)治療將面臨進(jìn)退兩難的境地。對這類療效欠佳患者將如何安排治療策略，缺乏相應(yīng)臨床研究，本文擬針對臨床實(shí)踐的現(xiàn)狀和需求，對此進(jìn)行探討。

    一、 局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療療效現(xiàn)狀

    胃癌的術(shù)前化療（pre-surgery chemotherapy）包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）與轉(zhuǎn)化治療（conversion chemotherapy），與后者不同，新輔助化療針對在基線評估時(shí)即為可能根治切除的胃癌人群，多數(shù)研究納入患者標(biāo)準(zhǔn)為伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或T3 分期以上，如MAGIC 研究為Ⅱ期以上或不能切除的局部進(jìn)展期患者；正在進(jìn)行中的日本JCOG 9501 為可切除的≥8cm 的Ⅲ 型胃癌或皮革胃；韓國PRODIGY 為T2-3/N（+），T4/N（+/-）患者；中國RESOLVE 研究為cT4aN+ 或cT4b/N（+/-）患者。但在臨床實(shí)踐中尚未完全建立公認(rèn)的適應(yīng)癥人群標(biāo)準(zhǔn)，部分臨床分期較早甚至Ⅰ期患者也有進(jìn)行新輔助化療。事實(shí)上，不同的術(shù)前分期在一定程度上影響整個(gè)胃手術(shù)期治療的安排，尤其對于術(shù)前治療療效欠佳的患者影響較大。

    從20 年前的MAGIC 研究至今，陸續(xù)報(bào)道約數(shù)十項(xiàng)新輔助化療的Ⅱ期、Ⅲ期研究，術(shù)前化療方案主要包括三藥聯(lián)合方案（ECF,mECF,DCF,mDCF 為主）、兩藥聯(lián)合方案（氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類或紫杉類為主）、含靶向藥物方案（聯(lián)合貝伐珠單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗等），術(shù)前治療多為2——4 周期，pCR 率約3%——10%,影像學(xué)判斷緩解率約30%——50%,疾病進(jìn)展率約0——15%,穩(wěn)定率約30%——50.2%,病理緩解率約29%——45%,R0 切除率約66.4%——80.4%.如果聯(lián)合放療，pCR 率提高至20%——31%,影像學(xué)判斷緩解率約70%——90%.

    二、 新輔助化療療效欠佳患者的甄別及分析

    基于上述數(shù)據(jù)可見，明確因疾病進(jìn)展未能接受根治手術(shù)患者在整個(gè)人群中大約10%,部分患者雖然疾病進(jìn)展但仍然可接受根治手術(shù)；由于胃癌新輔助化療判效的困難性，部分判斷為疾病穩(wěn)定的患者并未從新輔助化療中獲益，甚至也未能接受根治手術(shù)。而局部進(jìn)展期胃癌的治療策略是以根治手術(shù)為中心的綜合治療，根據(jù)術(shù)前化療療效指導(dǎo)術(shù)后化療策略是新輔助化療極為重要的價(jià)值，因此，清晰判斷術(shù)前化療療效是甄別患者的第一步。所有新輔助化療患者應(yīng)明確區(qū)分為化療受益或不受益兩類人群，按照RECIST 標(biāo)準(zhǔn)明確判斷為進(jìn)展的患者無爭議，但判斷為“SD”患者絕不能統(tǒng)一論之，除增強(qiáng)CT 外，應(yīng)強(qiáng)烈建議患者完善胃鏡、上消化道造影，必要時(shí)進(jìn)行超聲胃鏡及腹腔鏡，仔細(xì)對比病變的胃鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、累及范圍和長度，同時(shí)結(jié)合患者的癥狀、體重、腫瘤標(biāo)志物和生活質(zhì)量等全面分析，將SD 患者區(qū)分為“獲益SD”或“進(jìn)展SD”.需要注意的是，部分SD 患者新輔助化療期間并未獲得生活治療改善，可能有疾病未能控制或者化療不良反應(yīng)未能良好管理兩種原因，應(yīng)仔細(xì)分析，甄別出真正化療療效欠佳患者進(jìn)行后續(xù)管理。

    三、 新輔助化療療效欠佳患者的區(qū)別對待

    目前公認(rèn)胃癌并非單一疾病，而是病理類型、生物學(xué)行為不同的一組疾病，因此當(dāng)患者未能從新輔助化療中獲益時(shí)，我們首先需要重新審視患者的整個(gè)治療過程，根據(jù)原發(fā)灶位置、病理亞型、進(jìn)展部位、基線臨床分期等評判患者的生物學(xué)行為和預(yù)后，結(jié)合患者的年齡、伴隨疾病、未來疾病發(fā)展趨勢、可能采取的手術(shù)方式等方面進(jìn)行綜合判定。強(qiáng)烈推薦所有新輔助化療療效欠佳患者接受多學(xué)科會(huì)診（MDT），從療效評估、生物學(xué)行為判定和后續(xù)治療方案制定都需要化療、放療、手術(shù)、影像、內(nèi)鏡和病理學(xué)家的參與，這是最需要MDT 的人群，在我國醫(yī)療資源相對匱乏的情況下，最大限度提高資源利用價(jià)值。

    第一，對于疾病進(jìn)展患者，如發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，毫無疑問后續(xù)應(yīng)該接受以藥物治療為主的綜合治療，但對于此類患者，要考慮到諸如幽門梗阻、出血等原發(fā)灶并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)不同情況商議姑息手術(shù)或其他局部治療手段，并非僅僅簡單接受二線、三線化療等。在判斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)注意盆底少量積液及腹膜密度增高的判斷比較復(fù)雜，必要時(shí)需借助腹腔鏡進(jìn)行判斷，對于此類患者，術(shù)前應(yīng)充分討論術(shù)中可能情況并準(zhǔn)備預(yù)案。

    第二，對于疾病進(jìn)展表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)增大或增多者，手術(shù)仍為唯一可能治愈疾病的手段，仍應(yīng)積極安排根治性手術(shù)，但需向患者解釋下述風(fēng)險(xiǎn)。①術(shù)中分期晚于術(shù)前臨床分期，甚至可能因腹膜微小轉(zhuǎn)移或腹水脫落細(xì)胞陽性而不能實(shí)現(xiàn)R0 手術(shù)，此種風(fēng)險(xiǎn)超過術(shù)前化療有效患者；②即便實(shí)現(xiàn)D2 淋巴結(jié)清掃的R0 切除術(shù)，預(yù)后也差于相同分期的新輔助化療有效患者，甚至未接受新輔助化療患者；③此類患者術(shù)后治療安排比較復(fù)雜，原則上術(shù)后化療不會(huì)考慮術(shù)前無效藥物，但具體安排，包括術(shù)后放療、術(shù)中腹腔化療等必要性等需根據(jù)術(shù)中情況及術(shù)后病理綜合判定；④如基線臨床分期較晚，為潛在可切除或不可切除患者，新輔助化療無效時(shí)，手術(shù)需十分慎重，不但要考慮根治手術(shù)可能性及預(yù)后，也需做好姑息手術(shù)的準(zhǔn)備，評判胃腸吻合等姑息手術(shù)對患者后續(xù)生活治療改善的價(jià)值，如有疑問，應(yīng)考慮放射治療等其他治療手段，在MDT 平臺(tái)上綜合比較，取得共識(shí)及患者家屬的理解。

    第三，對于臨床判斷為“進(jìn)展SD”患者，往往為淋巴結(jié)略增大，原發(fā)灶未能明顯縮小者，如臨床癥狀未能改善，與瘤負(fù)荷相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物明確升高等，往往確實(shí)為化療不獲益者，治療策略基本同上。但如僅為胃周淋巴結(jié)徑線增大<20%,特別是僅有大于8mm 的淋巴結(jié)作為非靶病灶時(shí)，如患者新輔助化療前后臨床癥狀相仿，又無特殊相關(guān)腫瘤標(biāo)志物輔助判斷，此類患者即便臨床判斷為進(jìn)展SD,仍需慎重，需借助術(shù)后病理分級(jí)等再次確認(rèn)術(shù)前治療療效，如不能判定為明確進(jìn)展，結(jié)合圍術(shù)期并發(fā)癥及化療不良反應(yīng)分級(jí)，仍可以慎重采用同樣藥物進(jìn)行術(shù)后化療。

    第四，對于上述后兩類人群，在新輔助化療療效欠佳時(shí)，原則上不考慮更改化療方案進(jìn)行“二線新輔助化療”,但能否補(bǔ)充新輔助放療尚有爭議，采用何種化療藥物與放療聯(lián)合更無定論。Cheedellla 等回顧性分析MD Anderson 腫瘤中心284例胃食管結(jié)合部腺癌，其中45.4% 在接受氟尿嘧啶聯(lián)合紫杉烷類或者鉑類治療8 周期后再進(jìn)行同步放化療，最終判斷臨床CR 者達(dá)76.8%,病理CR 者24%.但該研究未分析先誘導(dǎo)化療再同步放化療者與直接同步放化療患者的生存差別及近期有效率；且其中8% 為鱗癌患者，位于胃腺癌提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足。但對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的新輔助化療療效欠佳患者，補(bǔ)充新輔助放療不失為一種追求根治手術(shù)的可能有效手段，主要顧慮仍為如何甄別生物學(xué)行為較差患者，因?yàn)榇祟惢颊咧委煈?yīng)以緩和的不影響生活質(zhì)量的姑息手段為主。

    四、 藥物敏感性檢測對于新輔助化療療效欠佳患者的意義

    隨著胃癌分子病理學(xué)的進(jìn)步，特別是癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas,TCGA）數(shù)據(jù)發(fā)布后，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已成為未來治療趨勢。2015 年，韓國Kim 教授更進(jìn)一步提出胃癌可根據(jù)IGF、hedgehog、EMT、基因組穩(wěn)定性等分為MP 型（mesenchymal phenotype）和EP 型（epithelial phenotype）兩型，二者在局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后及晚期胃癌的預(yù)后均大相徑庭，對于化療藥物的個(gè)體化選擇也不同。新輔助化療療效欠佳患者并未完全失去根治機(jī)會(huì)，但后續(xù)藥物選擇更加困難，因此更加需要借助高通量芯片技術(shù)所獲悉的、以腫瘤分子表達(dá)為特征的分子病理分型來進(jìn)行后續(xù)藥物的篩選。

    另外，患者來源的異種移植瘤模型（patient-derivedxenograft,PDX）通過將患者***腫瘤組織植入小鼠，保留了患者***腫瘤的特征，創(chuàng)建一個(gè)幾乎與患者體內(nèi)生長的腫瘤一樣的“克隆”,通過此模型“替代”患者接受化療藥物敏感性的檢測。新輔助化療療效欠佳患者，如能在治療基線時(shí)即創(chuàng)建自身PDX 模型，一旦判斷為疾病進(jìn)展，如能在術(shù)后根據(jù)PDX 模型預(yù)測的藥物敏感性來選擇藥物，將為最客觀的藥物選擇標(biāo)準(zhǔn)。但目前該項(xiàng)技術(shù)還難以在新輔助化療階段展開，最主要是建立模型、檢測藥物的時(shí)間太長。

    雖然上述結(jié)果目前暫時(shí)無法為臨床實(shí)踐提供篩選藥物的依據(jù)，但可以預(yù)見，分子標(biāo)志物檢測在胃癌新輔助化療領(lǐng)域必將占有重要地位，特別是對于新輔助化療療效欠佳患者，術(shù)后化療藥物的選擇依據(jù)完全空白，繼續(xù)原方案不合理，更換二線化療沒有把握，即便更藥物也僅能根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整，因此更加迫切需要個(gè)體化的藥物選擇。相信隨著新輔助治療療效評價(jià)的規(guī)范化、晚期胃癌分子分型的進(jìn)步以及生物樣本庫的建設(shè)等，未來新輔助化療療效欠佳患者，在多學(xué)科評估治療的體系下，實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”的個(gè)體化道路。