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    2014年多篇關注垂體腫瘤的文章發(fā)表，其中包含了遺傳、手術、放射療法和藥物治療的研究。來自那不勒斯費德里克二世大學的Colao博士對當前肢端肥大癥、庫欣病和TSH分泌型腫瘤患者的治療進展進行綜述。這些研究進展將有益于垂體瘤患者的護理和治療。文章在線發(fā)表于2014年12月的Nature Review Endocrinology雜志上。

    關鍵進展：

    1.帕瑞肽長效制劑（LAR）治療肢端肥大癥初治患者和手術失敗患者療效優(yōu)于奧曲肽LAR.

    2.尿游離皮質醇水平是一個可變參數，不一定代表患者臨床情況。

    3.術前采用生長抑素類似物治療TSH分泌型垂體瘤有助于改善手術結局，主要取決于腫瘤是否侵入海綿竇。

    最新的肢端肥大癥治療指導原則強調需采取多種方法控制生長激素（GH）和**1（IGF-1）過度分泌，以減小腫瘤體積、相關癥狀和并存癥。這些指導原則多推薦手術和生長抑素類似物（如奧曲肽長效制劑（LAR）和蘭瑞肽注射凝膠）作為肢端肥大癥標準療法，而培維索孟（GH受體拮抗劑）作為生長抑素類似物抵抗患者的標準療法。

    但是，盡管有這些治療方法，大多數患者仍處于肢端肥大癥活動期。一項對帕瑞肽（生長抑素類似物，與GH受體亞型1-3和5有較高的親和力）進行的單劑量、概念驗證性研究表明，帕瑞肽對奧曲肽反應不良患者的GH抑制作用增加。

    2014年，Colao及其同事報道了一項為期12個月、多中心隨機頭對頭優(yōu)勢臨床研究結果。該項研究對帕瑞肽LAR和奧曲肽LAR治療肢端肥大癥初治患者和手術失患者的有效性和安全性進行了評價和比較。

    在該項研究中，帕瑞肽LAR治療組31.3%的患者實現GH水平<2.5μg/l和年齡標準化IGF-1水平，而奧曲肽LAR治療組僅19.2%的患者達到這一目標。帕瑞肽LAR治療組術后和初治患者生物化學控制率比奧曲肽LAR治療組高。兩組患者腫瘤體積明顯縮小，肢端肥大癥癥狀和生活質量也得到改善。

    此外，兩治療組患者耐受性相當：奧曲肽LAR治療組胃腸道不良反應略微常見，而帕瑞肽LAR治療組高血糖相關的不良反應事件更為常見。目前，還沒有針對帕瑞肽誘導的糖尿病的最佳治療方法，盡管大多數的臨床醫(yī)生認為應當根據當前批準的指導原則進行治療。來自一項對健康志愿者進行的機理研究的結果表明，帕瑞肽誘導的高血糖與胰島素分泌和腸促胰島素反應降低有關，不伴有肝臟和/或外周胰島素敏感性的改變。

    在庫欣病方面，僅有約50%的患者經蝶骨手術成功治愈，因此仍需要有效的療法?，F已有多個藥物用于控制過多的皮質醇，如神經調節(jié)藥物、甾體抑制劑和糖皮質激素受體拮抗劑，但是，到目前為止，僅帕瑞肽被批準用于治療庫欣病，這使得疾病負擔加重，患者健康相關生活質量下降和死亡率升高。

    2014年，Pivonello及其同事報道了一項評價帕瑞肽療效的研究結果。研究對象為162名持續(xù)性和/或復發(fā)性庫欣病患者或尿游離皮質醇濃度（UFC）≥1.5正常值上限（ULN）初治患者。

    患者隨機分配接受不同劑量的帕瑞肽治療（600μg每天2次或900μg每天2次），皮下給藥。3個月后，UFC>2倍ULN的患者繼續(xù)接受之前的藥物劑量，而其它患者服用300μg,每天2次。6個月后，患者又進入為期6個月的開放性研究，最大劑量為1200μg,每天2次。

    皮質醇增多癥體征和癥狀改變與完成12個月治療周期的患者UFC水平控制程度有關。研究顯示，患者血壓降低，即使是在UFC水平未達到全面控制的患者中也可觀察到，而那些在研究期間未服用抗高血壓藥物的患者血壓下降程度更大。實現UFC控制的患者總膽固醇和LDL膽固醇有統(tǒng)計學顯著性降低，而研究期間所有患者BMI、體重和腰圍下降，甚至是那些UFC未能得到全面控制的患者同樣如此。

    與肢端肥大癥研究結果相似，所觀察到的這些不良反應基本是生長抑素類似物的典型特征，除了高血糖相關事件外。在該項研究中，72.8%的患者出現高血糖相關事件，這一比例比在肢端肥大癥患者中所觀察到的高。此外，研究顯示，皮質醇水平降低促進庫欣病體征和癥狀的改善，例如高血壓和肥胖（二者均影響生活質量和壽命），即使是在生物化學指標尚未完全控制的時候也是如此。

    TSH分泌型垂體腺瘤（TSH-omas）是甲狀腺毒癥的罕見原因，占所有垂體瘤的2%.在過去幾年內，超敏TSH測定法的發(fā)展以及疾病意識的提高促進了TSH-omas的早期診斷。這些腺瘤通常都比較大，呈浸潤性病變，80%的病例為巨腺瘤。盡管治療方法包括手術、放療和藥物療法，神經外科手術仍然被認為是TSH-omas的一線療法。

    大多數微腺瘤能夠被完全切除，但是僅60%的巨腺瘤能夠被治愈。因此，生長抑素類似物作為一線或二線療法，其使用逐漸增加，該藥能夠非常有效地減少TSH的分泌。雖然生長抑素類似物能夠有效控制激素過多分泌和相關的臨床癥狀，但是使用這些藥物作為TSH-omas一線療法尚未得到公認，盡管該疾病的治療隨著時間已不斷發(fā)展。

    2014年，Yamada及其同事分析了90名TSH-oma患者的臨床病理特征和治療結局。該項研究證明超敏TSH測定法和TSH-oma意識提高使得這些腫瘤的檢出率增高。特別是，研究顯示，在過去5年內，腫瘤檢出率高達4%,而整個研究期間（21.5年）檢出率為2.7%.近來的半數患者微腺瘤總體患病率比早期半數患者顯著升高。

    48名患者術前服用生長抑素類藥物治療后，83%的患者甲狀腺機能恢復正常，55%的患者腫瘤縮小，證明這些藥物作為TSH-oma一線療法的可能性。所有患者接受神經外科手術治療，84%的患者疾病得到緩解。在為期2.8年的中位隨訪期間，患者腫瘤沒有復發(fā)，僅17%的患者出現腦垂體功能障礙。

    盡管早期的研究顯示TSH-oma患者手術結局不良，但是Yamada及其同事總結道，出現不同的結果可能是由于不同的手術方法所導致。Yamada及其同事采取了更為激進的方法治療侵入海綿竇的腫瘤，其中包括治療巨腺瘤的擴大經蝶竇手術或鞍上、鞍下聯(lián)合入路手術。

    Yamada等表明，使用同腦膜瘤相似的腫瘤切除技術可能能夠改變神經外科醫(yī)生治療纖維腺瘤的方法。對預測手術結局的術前因素進行評估證明腫瘤侵入海綿竇和腫瘤體積（而不是纖維化程度的一致性）是手術失敗顯著的預測因子。

    綜上所述，2014年的研究進展證明了老的和新的生長抑素類似物作為肢端肥大癥、庫欣病和TSH分泌型腫瘤一線或二線療法的有效性和安全性。帕瑞肽誘導的高血糖似乎能夠被常規(guī)糖尿病治療方法控制，然而這種副作用是短暫的，因為停用帕瑞肽后高血糖現象消失。

    外科手術仍然是小腺瘤患者的一線療法，在很多大腺瘤患者中，手術是必須的，其目的在于減小腫塊的影響。基于這些研究進展，對于大多數垂體瘤患者來說，長期生存不無可能。