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　　作者：北京大學(xué)第一醫(yī)院 胡伏蓮

　　幽門螺桿菌（H·pylori）與多種上胃腸道疾病及胃腸道外疾病密切相關(guān)已被臨床醫(yī)生周知，H·pylori的根除治療也成為消化科醫(yī)生重要的臨床工作部分。隨著人們對H·pylori研究的不斷深入，H·pylori根除治療已取得了巨大進(jìn)展。然而，目前H·pylori的治療中仍然存在不少問題，H·pylori根除治療反復(fù)失敗也是臨床醫(yī)生經(jīng)常遇到的難題。

　　一、耐藥性是導(dǎo)致根除率下降的主要原因

　　在早期的研究中，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率可以達(dá)到90%，甚至95%以上，但是隨著H·pylori根除治療的廣泛開展，三聯(lián)療法的根除率逐漸下降，在亞洲、歐洲和美洲某些地區(qū)的根除率不到80%，甚至低于70%。根據(jù)Graham評分系統(tǒng)，不到80%的根除率屬于最低的F級，是完全不能接受的。影響H·pylori根除治療效果的主要因素包括H·pylori菌株本身的因素、宿主因素等，其中甲硝唑和克拉霉素耐藥菌株增加是導(dǎo)致根除率下降最主要的原因。我國的耐藥流行病學(xué)調(diào)查表明，甲硝唑耐藥率達(dá)到60%～70%，克拉霉素耐藥率達(dá)到20%～38%，左氧氟沙星在H·pylori根除治療中使用較晚，但耐藥率也達(dá)到30%～38%。近年來國際上推薦了一些新的根除方案，包括序貫療法及伴同療法，以克服H·pylori抗生素耐藥，提高根除率。

　　序貫治療最初的目的是克服克拉霉素耐藥，在治療的前5 d使用PPI和阿莫西林治療。阿莫西林攻擊細(xì)菌細(xì)胞壁，防止形成克拉霉素泵出通道，從而減少細(xì)菌的耐藥。之后的5d，停用阿莫西林，改用克拉霉素和甲硝唑，PPI則貫穿整個(gè)療程。序貫治療最早應(yīng)用于意大利，報(bào)道可以獲得90%左右的根除率，但是在我國進(jìn)行的多中心隨機(jī)對照臨床研究中，序貫療法與PPI三聯(lián)療法相比并未顯示優(yōu)勢。伴同療法是讓患者在10 d療程中同時(shí)服用PPI及序貫療法中的3種抗生素，實(shí)際上是由PPI和3種抗生素組成的四聯(lián)療法。有薈萃分析顯示，伴同療法根除率可以到90%，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，并且有良好的安全性，但其納入的原始研究都是在2000年左右進(jìn)行的，當(dāng)時(shí)克拉霉素耐藥情況遠(yuǎn)沒有現(xiàn)在這么嚴(yán)重。另外伴同療法中抗生素總量較序貫治療增加了1倍，不僅加大了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且可能會(huì)加重H·pylori耐藥形勢。伴同療法同時(shí)使用3種抗菌藥物，還存在用藥安全性問題，而且在抗生素的選擇上會(huì)更加困難。在Maastrieht IV共識中伴同療法是在缺乏鉍劑無法應(yīng)用含鉍四聯(lián)的情況下推薦使用的，我國由于有鉍劑，并考慮其安全性，所以不推薦伴同療法。

　　在H·pylori高耐藥率的情況下，鉍劑四聯(lián)方案受到重視。研究顯示鉍劑對H·pylori標(biāo)準(zhǔn)菌株及臨床分離的H·pylori耐藥菌株均有體外抑菌和殺菌作用，并且與甲硝唑或克拉霉素聯(lián)用對標(biāo)準(zhǔn)菌株及臨床分離的H·pylori耐藥菌株具有體外協(xié)同抑菌或殺菌作用。PPI四聯(lián)1周療法用于H·pylori感染的初治，療效明顯高于PPI三聯(lián)1周療法，是一種可供選擇的一線治療方案。在Maastrieht 1V共識中，在高克拉霉素耐藥地區(qū)（>15%～20%）首先推薦鉍劑四聯(lián)方案。我國井岡山共識推薦含鉍四聯(lián)療法用于H·pylori根除治療。由于鉍劑的安全性不宜用于特殊人群，所以在兒童中仍推薦PPI三聯(lián)療法。有薈萃分析喁。顯示，含鉍劑方案與不含鉍劑方案，除鉍劑使糞便變黑之外，兩者的不良反應(yīng)并無差異性，提示鉍劑在H·pylori根除治療中有較好的安全性。

　　二、抑酸治療是影響根除治療效果的重要因素

　　胃內(nèi)pH直接影響到抗生素的治療效果，因此PPI是H·pylori根除方案的重要組成部分。研究表明增加PPI的劑量可以提***·pylori根除率，一項(xiàng)薈萃分析比較了在PPI三聯(lián)療法中單次和雙次給予標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI對H·pylori根除率的影響，其共納入13個(gè)原始研究，包含了2391例患者，結(jié)果顯示無論按意向分析，還是按符合方案分析雙次PPI給藥方案根除率均明顯優(yōu)于單次PPI給藥。還有薈萃分析顯示，適當(dāng)提高PPI的標(biāo)準(zhǔn)劑量可以使PPI標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法H·pylori根除率增加6%～10%。

　　大部分PPI是通過細(xì)胞色素P450 2C19（CYP2C19）代謝的。CYP2C19的基因型（強(qiáng)和弱代謝基因型）會(huì)影響PPI的抑酸效果，從而影響H·pylori根除治療效果。CYP2C19表型在不同地區(qū)有較大差別，在白種人中弱和強(qiáng)代謝型分別占2%～4%和18%～27%，但是在亞洲黃種人中占14%～20%和<1.3%。這解釋了為什么白種人比亞洲黃種人需要更高劑量的PPI以及為什么第一代PPI療效有較大的個(gè)體差異。雖然在亞洲黃種人群中，強(qiáng)代謝型患者比例較低，但這可能正是某些患者反復(fù)且H·pylor根除治療失敗的原因之一。

　　還有一個(gè)要特別強(qiáng)調(diào)的重要問題是在患者接受H·pylori根除治療之前，不僅必須停用抗生素至少1個(gè)月，而且還必須停用所有對H·pylori有抑制作用的藥物至少2周，包括PPI、H2受體抑制劑（H2RA）、鉍劑以及對H·pylori有殺滅作用的中藥，上述藥物可使H·pylori發(fā)生球形變而導(dǎo)致根除治療失敗。

　　三、患者依從性是容易被忽略的影響因素

　　我們在臨床工作中體會(huì)到，同樣的治療方案老年感染者可以獲得較年輕人高的H·pylori根除率。一方面這可能和老年患者肌酐清除率降低，抗菌藥物有更高的血藥濃度有關(guān)，另一方面老年患者對自己的健康情況更為關(guān)注，并且有更多的精力遵守醫(yī)囑。相對而言，年輕患者不太在意自己的健康情況，或因工作繁忙不能嚴(yán)格按時(shí)服藥。還有研究表明，年輕患者根除H·pylori治療不良反應(yīng)發(fā)生率高于老年患者，這也是影響年輕患者依從性的重要因素。

　　從醫(yī)生角度來增加患者依從性至關(guān)重要，醫(yī)生在治療中要仔細(xì)說明服藥時(shí)間和方法，強(qiáng)調(diào)按時(shí)服藥的重要性，而且在治療期間要定期隨訪，了解患者的用藥情況及治療中發(fā)生的不良反應(yīng)，醫(yī)生對患者病情的重視是增加患者依從性的關(guān)鍵。

　　四、正確認(rèn)識和應(yīng)用共識意見

　　1999年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)H·pylori學(xué)組制定了我國第1個(gè)H·pylori感染有關(guān)問題的共識意見，并于2003年、2008年及2012年3次對共識意見進(jìn)行了修訂。H·pylori感染共識為提高我國H·pylori感染的診治水平做出了巨大的貢獻(xiàn)。

　　共識的制定是基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，涵蓋了H·pylori處理的各個(gè)方面，具有臨床指導(dǎo)價(jià)值，對規(guī)范臨床醫(yī)生對H·pylori的處理有重要意義。在臨床實(shí)踐中，原則上按照共識意見指導(dǎo)治療，但是并不是共識適合所有患者，某一個(gè)方案也不能適合所有患者，醫(yī)生運(yùn)用共識不能照搬。對于治療方案的選擇并非千篇一律，不是千人一藥，萬人一方，應(yīng)該因地區(qū)而異，因人而異，必須強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，根據(jù)患者具體情況進(jìn)行處理。此外任何共識都需要驗(yàn)證、需要經(jīng)過一段時(shí)間的檢驗(yàn)證實(shí)其客觀性和有效性，有些問題還可能存在爭議而需要進(jìn)一步修改，這就說明了為什么對共識3～5年就需要修訂一次。

　　五、探討H·pylor治療新路徑

　　傳統(tǒng)上H·pylor感染的治療都是應(yīng)用抗生素，但除抗生素之外，是否還存在其他藥物，如某些能影響H·pylor黏附定植，使其排出體外從而治療H·pylor感染的藥物。“H·pylor治療新路徑”主要包括中醫(yī)中藥、益生菌、胃黏膜保護(hù)劑等在H·pylor治療中的地位和作用，還有口腔H·pylor是否影響H·pylor的問題也值得探討。探索“H·pylor治療新路徑”是應(yīng)對H·pylor耐藥，提***·pylor根除率的新思路和新手段。