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　　文章作者：四川省人民醫(yī)院 王莉

        高磷血癥是慢性腎功能不全和透析患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是一直以來(lái)困擾臨床的治療難題。最新研究（DOPPS Ⅳ）結(jié)果顯示，與西方發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)血液透析患者平均血磷水平達(dá)6.2 mg/dl，明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家水平。

　　按照美國(guó)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（K/DOQI）指南標(biāo)準(zhǔn)（＞5.5 mg/dl）計(jì)算，我國(guó)有59%的血液透析患者血磷升高；按照更嚴(yán)格的改善全球腎臟病預(yù)后組織（KIDGO）指南標(biāo)準(zhǔn)（＞4.5 mg/dl）計(jì)算，則血磷升高患者高達(dá)78%。

　　腎臟是調(diào)節(jié)人體血磷平衡的重要器官，當(dāng)腎功能下降時(shí)，腎臟對(duì)磷的排泄功能降低，導(dǎo)致血磷水平逐漸升高，進(jìn)一步抑制近曲小管產(chǎn)生骨化三醇，導(dǎo)致低鈣血癥和骨代謝異常的發(fā)生。

　　血磷升高還可促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)生、加重體內(nèi)鈣磷代謝紊亂、促進(jìn)血管鈣化，最終導(dǎo)致患者死亡率增加?？梢?jiàn)，血磷升高是慢性腎臟?。–KD）患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)，需要臨床進(jìn)行積極的管理和應(yīng)對(duì)。

　　血磷水平對(duì)透析患者的影響

　　已經(jīng)發(fā)表的DOPPS Ⅲ研究結(jié)果顯示，血磷水平超過(guò)或低于正常值范圍，都會(huì)增加血液透析患者心血管死亡或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。為了闡明血清磷、鈣、甲狀旁腺激素（PTH）對(duì)CKD患者全因死亡率、心血管死亡率及非致死心血管事件發(fā)生率的影響，Palmer等對(duì)47項(xiàng)研究中的327644例CKD患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明，CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與血磷水平***且顯著相關(guān)，與血鈣和PTH水平無(wú)明顯相關(guān)。

　　針對(duì)大量CKD患者的數(shù)據(jù)分析顯示，血磷每升高1 mg/dl，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%；心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%。對(duì)22937例血液透析患者進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平維持在目標(biāo)范圍（3.5~5.5 mg/dl）的時(shí)間越長(zhǎng)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越低。

　　與血磷水平達(dá)標(biāo)僅3個(gè)月的患者相比，12個(gè)月保持達(dá)標(biāo)的患者死亡率下降了38%，說(shuō)明持續(xù)控制血磷水平達(dá)標(biāo)可明顯降低透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　透析患者血磷管理策略

　　透析患者高磷血癥的治療應(yīng)遵循“3D”原則，即限制磷攝入（Diet）、充分透析（Dialysis）和使用磷結(jié)合劑（Drugs）。

　　K/DOQI慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南建議：血磷水平＞4.6 mg/dl的CKD 3~4期患者或血磷水平＞5.5 mg/dl的CKD 5期患者每日經(jīng)食物攝入的磷應(yīng)限制在800~1000 mg。有研究證實(shí)，透析患者血磷水平和蛋白質(zhì)的攝入量呈正相關(guān)，但長(zhǎng)期低蛋白質(zhì)飲食會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　有研究對(duì)30075例持續(xù)性血液透析患者進(jìn)行3年隨訪，結(jié)果顯示通過(guò)限制蛋白質(zhì)攝入控制血磷的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于高蛋白質(zhì)攝入的患者，可見(jiàn)，通過(guò)限制蛋白質(zhì)攝入控制血磷可能弊大于利。

　　雖然透析治療本身能清除一部分磷，但具有一定的局限性，因?yàn)橥肝鲋荒芮宄褐械牧?，蓄積在細(xì)胞核組織液中的磷需要一段的時(shí)間才能進(jìn)入血液。

　　短期或長(zhǎng)期每天透析或非透析治療（NHD）能清除更多的磷，甚至能保持進(jìn)出人體血磷平衡，但基于治療成本和時(shí)間（夜間透析）及其他因素的限制，透析患者還需尋求其他更經(jīng)濟(jì)有效的治療手段來(lái)維持血磷達(dá)標(biāo)。

　　CKD 3~5期和5D期患者建議使用磷結(jié)合劑控制血磷水平。一項(xiàng)納入10044例血液透析患者的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，與未接受磷結(jié)合劑治療患者相比，使用磷結(jié)合劑治療能使患者1年生存率增加25%。

　　含鈣磷結(jié)合劑由于價(jià)格便宜、降磷療效可靠被廣泛應(yīng)用于臨床，但2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究對(duì)含鈣和不含鈣磷結(jié)合劑對(duì)CKD患者死亡率的影響進(jìn)行了系統(tǒng)回顧及薈萃分析結(jié)果顯示，使用不含鈣磷結(jié)合劑患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較含鈣磷結(jié)合劑患者低22%。

　　KDIGO指南也建議對(duì)于持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作的高鈣血癥、動(dòng)脈鈣化、無(wú)動(dòng)力型骨病和血清PTH水平持續(xù)過(guò)低的患者，應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑。

　　碳酸鑭——新一代不含鈣的磷結(jié)合劑，滿足治療需求

　　理想的磷結(jié)合劑應(yīng)具備以下特點(diǎn)：磷結(jié)合效力高、能快速降磷、被人體吸收率低、無(wú)毒性、服用方便，同時(shí)價(jià)格便宜。鑭是一種廣泛存在于自然界和食物中的稀有金屬元素，正常人每日可經(jīng)食物攝入微量的鑭。

　　在胃腸道的酸性環(huán)境下，碳酸鑭中正三價(jià)的鑭離子與碳酸根解離，與食物中負(fù)三價(jià)的磷酸根離子結(jié)合，形成不溶性的磷酸鑭化合物。不溶性的磷酸鑭經(jīng)腸道排出體外，減少人體對(duì)食物中磷的吸收，發(fā)揮其降磷的作用。與其他磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭的磷結(jié)合力最強(qiáng)

　　一項(xiàng)體外研究顯示，碳酸鈣在pH=3和7時(shí)磷結(jié)合能力均很弱，醋酸鈣在pH=3時(shí)幾乎沒(méi)有磷結(jié)合力，而碳酸鑭在pH 3~7的范圍內(nèi)均有穩(wěn)定的磷結(jié)合力，提示碳酸鑭能在整個(gè)胃腸道均能與磷充分結(jié)合，進(jìn)而更好地發(fā)揮降磷作用。

　　另外一項(xiàng)體外研究顯示，碳酸鑭在pH=3和5~7時(shí)磷結(jié)合力分別是另一種不含鈣磷結(jié)合劑司維拉姆的200倍和4倍。由于碳酸鑭有超強(qiáng)的磷結(jié)合力，服用較少的藥片數(shù)量就能滿足降磷需求。

　　根據(jù)市售磷結(jié)合劑的規(guī)格，司維拉姆每日需服藥10片才能滿足每日降磷需求，碳酸鈣和醋酸鈣分別需要9片或7片，而碳酸鑭每日只需3片，也就是每餐1片即可有效控制血磷，大大減少用藥負(fù)荷，提高患者用藥依從性，有利于血磷的長(zhǎng)期管理。

　　一項(xiàng)在對(duì)照研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行的開(kāi)放式延長(zhǎng)研究共納入800例高磷血癥的透析患者，經(jīng)3年研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭能快速降低血磷水平，療效持久穩(wěn)定，治療3年能使69%的患者維持血磷達(dá)標(biāo)。

　　6年研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期使用碳酸鑭治療，能使血磷、鈣磷乘積控制在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)，血鈣和PTH保持穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的肝臟、骨和神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件。

　　服用含鈣磷結(jié)合劑會(huì)有不同程度的鈣吸收，碳酸鑭和碳酸鈣頭對(duì)頭研究顯示，接受碳酸鈣治療的患者高鈣血癥的發(fā)生率高達(dá)20.2%，而碳酸鑭組高鈣血癥的發(fā)生率僅為0.4%，因此，服用碳酸鑭治療能有效避免高磷血癥的發(fā)生。

　　腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良是終末期腎衰竭的常見(jiàn)并發(fā)癥和主要死亡原因。一項(xiàng)在12個(gè)國(guó)家的18個(gè)透析中心進(jìn)行的開(kāi)放、平行對(duì)照研究納入98例持續(xù)透析治療患者，分別給予碳酸鑭和碳酸鈣治療1年，對(duì)其中符合要求的63例患者進(jìn)行骨活檢，結(jié)果顯示，碳酸鑭組有40.6%的患者骨異常情況得到改善，而碳酸鈣組只有23.3%； 碳酸鑭組骨異常惡化的患者只有12.5%，而碳酸鈣組則有30%。

　　這些數(shù)據(jù)說(shuō)明，碳酸鑭對(duì)骨細(xì)胞功能及活性有潛在益處。此外，與碳酸鈣相比，碳酸鑭還能延緩動(dòng)脈鈣化進(jìn)展，降低患者成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）-23濃度。

　　2013年7月3日《國(guó)際腎病》（Kidney Int）在線發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，不論單藥還是聯(lián)合治療，與其他磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭均能更好的降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　碳酸鑭對(duì)中國(guó)患者的療效與安全性

　　碳酸鑭的降磷療效和安全性已在大量研究中得到證實(shí)，但對(duì)中國(guó)患者的研究尚不多見(jiàn)。2013年《英國(guó)醫(yī)學(xué)委員會(huì)：腎臟學(xué)》發(fā)表了一項(xiàng)在中國(guó)大陸透析患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，系統(tǒng)地分析了碳酸鑭對(duì)中國(guó)人群的作用。

　　該研究共納入12家三甲醫(yī)院的258例透析患者，分別接受碳酸鑭（最大劑量3000 mg/d）或安慰劑4周滴定期和4周維持期治療，結(jié)果顯示，經(jīng)4周滴定治療，接受碳酸鑭治療的患者有61.6%血磷得到控制。研究結(jié)束時(shí)碳酸鑭組有57.9%的患者血磷達(dá)標(biāo)，顯著高于安慰劑組（13.3%，P=0.0001）。

　　碳酸鑭在滴定期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，維持期不良反應(yīng)的發(fā)生率較滴定期更低，可見(jiàn)，碳酸鑭對(duì)于中國(guó)患者降磷療效同樣顯著，安全性可靠。

　　碳酸鑭更易被醫(yī)生和患者接受

　　2011年進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、開(kāi)放式Ⅳ期臨床研究共納入223個(gè)中心的2763例終末期腎病合并高磷血癥患者，研究結(jié)果顯示，與其他磷結(jié)合劑相比，83%的醫(yī)生和73%的患者偏好采用碳酸鑭治療（圖2）。

　　作為新一代不含鈣的新型磷結(jié)合劑，碳酸鑭磷結(jié)合力更強(qiáng)、服藥負(fù)荷更少，大大提高患者服藥依從性。此外，碳酸鑭能改善骨病進(jìn)展、延緩鈣化、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，使患者長(zhǎng)期獲益。