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　　在美國(guó)腎病學(xué)會(huì)(ASN)主辦的腎病周年會(huì)上報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)可降低2型糖尿病伴4期慢性腎病患者終末期腎病(ESRD)風(fēng)險(xiǎn)，但也同時(shí)增加心血管疾病死亡、心衰事件、非致命性心梗以及非致命性卒中發(fā)生率，因此導(dǎo)致這項(xiàng)研究被提前終止。

　　該試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)在線發(fā)表在11月9日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上(doi:10.1056/NEJMoa1306033)。

　　甲基巴多索隆被認(rèn)為是一種最有效的抗氧化基因轉(zhuǎn)錄因子活化劑。早期研究顯示，它可提高糖尿病相關(guān)腎病患者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，但同時(shí)也增加蛋白尿發(fā)生率和導(dǎo)致意外體重下降。

　　為評(píng)估甲基巴多索隆長(zhǎng)期治療能否將eGFR獲益轉(zhuǎn)化為減緩ESRD進(jìn)展，荷蘭格羅寧根大學(xué)Dick de Zeeuw醫(yī)生及其同事開(kāi)展了這項(xiàng)雙盲BEACON試驗(yàn)(甲基巴多索隆用于2型糖尿病伴慢性腎病患者評(píng)價(jià)：腎臟事件發(fā)生率)。該試驗(yàn)納入了來(lái)自美國(guó)、歐洲、澳大利亞、加拿大、以色列和墨西哥的患者，因而包括了不同年齡、種族/民族和居住地的患者。心血管疾病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變是常見(jiàn)共病。

　　2,185例受試者為2型糖尿病伴中至重度慢性腎病患者，基線eGFR為15~30 mL/min/1.73 m2 體表面積。他們被隨機(jī)分組，分別接受每日1次甲基巴多索隆20mg(1,088例)或相應(yīng)的安慰劑(1,097例)治療，并根據(jù)醫(yī)囑接受傳統(tǒng)基礎(chǔ)治療，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、胰島素或其他降糖藥物以及適當(dāng)?shù)男难芩幬?。甲基巴多索隆中位暴露時(shí)間為7個(gè)月，安慰劑為8個(gè)月，中位隨訪時(shí)間均為9個(gè)月。

　　結(jié)果顯示，與安慰劑相比，甲基巴多索隆可顯著改善eGFR，且治療組患者較少發(fā)展為ESRD。但因治療組患者較多發(fā)生CV事件，BEACON試驗(yàn)被提前終止。試驗(yàn)時(shí)間“縮短”限制了該試驗(yàn)判定甲基巴多索隆真實(shí)作用的統(tǒng)計(jì)功效，僅為預(yù)計(jì)的40%。

　　主要復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)為進(jìn)展為ESRD或心血管死亡，兩組均為6%。但治療組CV死亡病例(27例)顯著高于安慰劑組(19例)，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.44。特別是治療組中有96例出現(xiàn)心衰(HF)事件，而安慰劑組僅為55例。此外，治療組因心衰事件需要住院治療或?qū)е滤劳龅膰?yán)重患者比例也顯著高于安慰劑組。

　　同樣，治療組非致命性心梗、非致命性卒中、HF住院治療或CV死亡復(fù)合結(jié)局患者也顯著高于安慰劑組。雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平，但治療組全因死亡病例(44例)也高于安慰劑組(31例) (HR，1.47；P =0.10)。

　　與安慰劑相比，甲基巴多索隆還使患者血壓和心律升高， B型鈉尿肽水平提高，蛋白尿發(fā)生率增加，并導(dǎo)致較多意外體重下降。研究者未能確定身體脂肪、細(xì)胞 (骨骼肌) 內(nèi)液或細(xì)胞(間質(zhì))外液是否減少。血清白蛋白和血紅蛋白水平同時(shí)下降，表明體液潴留導(dǎo)致了血液稀釋。

　　研究者推測(cè)，血壓和心律升高可能構(gòu)成了導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)人群出現(xiàn)HF的強(qiáng)大復(fù)合因素，而B(niǎo)型鈉尿肽水平提高與左心室壁應(yīng)力增加相一致。研究者試圖確定與甲基巴多索隆導(dǎo)致HF相關(guān)的患者特征，但未能如愿。

　　BEACON試驗(yàn)由Reata制藥公司資助。de Zeeuw醫(yī)生報(bào)告與AbbVie、安斯泰來(lái)、Chemocentryx、強(qiáng)生和Reata存在利益關(guān)系，其同事報(bào)告與多家業(yè)內(nèi)公司存在利益關(guān)系。

　　隨刊述評(píng)：當(dāng)心糖尿病腎病患者蛋白尿

　　華盛頓大學(xué)腎病研究所和腎病科的Jonathan Himmelfarb 醫(yī)生和Katherine R.Tuttle醫(yī)生稱，BEACON研究顯示，與甲基巴多索隆相關(guān)的不良事件包括過(guò)多的HF和心血管事件，以及高血壓、高心律、蛋白尿、GI癥狀和肌肉相關(guān)癥狀發(fā)生率增加。

　　他們指出，作者推測(cè)體液潴留、后負(fù)荷增加和高心律促使心衰，但心衰也可能是甲基巴多索隆對(duì)心臟的直接毒性作用所致。

　　他們強(qiáng)調(diào)，無(wú)論如何，對(duì)于任何增加蛋白尿而非減少蛋白尿的糖尿病腎病治療藥物都應(yīng)特別小心(N. Engl. J. Med. 2013 Nov. 9 [doi:10.1056/NEJMe1313104])。

　　Himmelfarb醫(yī)生報(bào)告與雅培實(shí)驗(yàn)室存在利益關(guān)系；Tuttle醫(yī)生還就職于斯波坎兒童醫(yī)院和普羅維登斯圣心醫(yī)學(xué)中心，她報(bào)告與禮來(lái)公司存在關(guān)系。