從TDF到TAF，為了更好地管理慢乙肝
2019-06-13 17:10
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來源：國際肝病網(wǎng)
作者：點*管
責(zé)任編輯：IIYI編輯部
[導(dǎo)讀] AASLD2018上公布了TAF對比TDF治療HBeAg陽性或HBeAg陰性慢乙肝III期臨床試驗的144周數(shù)據(jù)[14，15]，其結(jié)論與前期48周、96周的結(jié)論[16~19]保持一致，顯示TAF長期用藥可維持高病毒學(xué)抑制，療效與TDF相似，用藥3年無奈藥發(fā)生，同時患者腎臟和骨骼的安全性優(yōu)于TDF。這些結(jié)果支持TAF在全球各地相繼獲批應(yīng)用，支持TAF先后獲得EASL指南和AASLD指南等權(quán)威指南的推薦，作為慢乙肝的一線口服藥物[1，2]。
2018年12月8日，吉利德科學(xué)公司宣布，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）在中國正式上市。但在此之前，有關(guān)TAF的“傳說”可是流傳了許久，為什么它能以1/10的劑量發(fā)揮同等的療效并且降低對腎臟、骨骼的不良影響[與替諾福韋二吡呋酯（TDF）相比]，它的肝臟靶向機(jī)制如何理解？在韋立得的上市會上，TAF的發(fā)明人，吉利德科學(xué)全球研發(fā)執(zhí)行副總裁，WilliamALee博士回顧了TAF的研發(fā)歷程。從這個歷程中，我們看到了科學(xué)家們只求更好的決心。
發(fā)現(xiàn)問題--TDF的腎損傷缺點
TDF具有強(qiáng)效抗病毒作用和高耐藥基因屏障，作為當(dāng)前各大指南推薦的慢乙肝一線口服藥物在全球廣泛應(yīng)用[1，2，3，4]。來自TDF全球III期臨床試驗的結(jié)果顯示，慢乙肝患者長期應(yīng)用TDF治療，在有效抑制病毒的同時，可帶來肝組織學(xué)的改善，肝纖維化、肝硬化逆轉(zhuǎn)，炎癥消退[5]。同時，TDF還作為抗HIV雞尾酒療法中的重要組分發(fā)揮作用。
盡管TDF的整體安全性很好，但有報道顯示，其在少部分患者中可引起腎損傷，包括急性腎功能衰竭和范科尼綜合征（伴有嚴(yán)重低磷血癥的腎小管損傷）[6]。另外，TDF與骨密度下降和骨代謝生化標(biāo)志物水平的增加相關(guān)，提示與對照物相比，骨周轉(zhuǎn)增加。因此，在應(yīng)用TDF時，尤其是在高危人群中，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能和骨密度[2]。
為什么TDF會存在骨骼和腎臟的安全隱患呢？這要從其機(jī)制說起。TDF和TAF都屬于無環(huán)核苷酸類似物，是替諾福韋（TFV）的前體。無環(huán)核苷酸類似物具有獨(dú)特的、有利的細(xì)胞內(nèi)藥理作用，這使得它們相對于核苷類似物具有體內(nèi)藥效顯著、給藥間隔時間長以及安全性更好的優(yōu)點[7]。
TFV本身幾乎不被胃腸道吸收，因此通過酯化、成鹽成為TDF或TAF后才可以被人體吸收利用。TDF和TAF在被腸道吸收進(jìn)入人體后，在肝細(xì)胞內(nèi)水解、磷酸化，轉(zhuǎn)化成為二磷酸替諾福韋（TDF-DV）發(fā)揮抗HBV的活性作用。外周的TFV通過腎小球濾過和近端小管細(xì)胞主動分泌清除，是TDF引起腎臟損傷的主要原因。
思考問題--如何改進(jìn)TDF
要減少藥物引起的腎損傷，歸根結(jié)底是減少替諾福韋在外周的暴露。解決這個問題的途徑包括兩方面：一方面，提高替諾福韋前體藥物在血漿中的穩(wěn)定性，優(yōu)化細(xì)胞內(nèi)的代謝，從而提高細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度；另一方面，則是降低細(xì)胞外的藥物濃度，減少藥物對腎臟骨骼的影響。
解決問題--結(jié)構(gòu)的改進(jìn)帶來全新的特性
經(jīng)過對大量分子實體藥物的篩選和測試，經(jīng)過反復(fù)的失敗、嘗試、權(quán)衡，十幾年后，Lee博士及同事終于獲得了TAF[8]。
TAF通過被動擴(kuò)散和主動攝?。ㄍㄟ^兩個肝吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白--有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1和1B3，OATP1B1和OATP1B3）兩種方式進(jìn)入肝細(xì)胞[9]，被動擴(kuò)散是進(jìn)入肝細(xì)胞的主要機(jī)制。進(jìn)入肝細(xì)胞后，TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解，組織蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要經(jīng)糞便排泄，不到1%經(jīng)腎臟排泄。
TAF具有高蛋白結(jié)合率（80%）；其體外血漿半衰期達(dá)90min，達(dá)TDF的200倍（0.4min），在血漿中更穩(wěn)定[7，10]。
高細(xì)胞內(nèi)濃度
靶向遞送至肝細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞。TAF能通過多個步驟被肝細(xì)胞有效地攝取和活化，使肝細(xì)胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[11]。這與OATP1B1和OATP1B3在肝細(xì)胞的表達(dá)有關(guān)。
AASLD2018上公布了TAF對比TDF治療HBeAg陽性或HBeAg陰性慢乙肝III期臨床試驗的144周數(shù)據(jù)[14，15]，其結(jié)論與前期48周、96周的結(jié)論[16~19]保持一致，顯示TAF長期用藥可維持高病毒學(xué)抑制，療效與TDF相似，用藥3年無奈藥發(fā)生，同時患者腎臟和骨骼的安全性優(yōu)于TDF。這些結(jié)果支持TAF在全球各地相繼獲批應(yīng)用，支持TAF先后獲得EASL指南和AASLD指南等權(quán)威指南的推薦，作為慢乙肝的一線口服藥物[1，2]。
結(jié)語
從TDF到TAF，結(jié)構(gòu)上的一個變化帶來了巨大的進(jìn)步。這使得TAF具備更好的血漿穩(wěn)定性，能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達(dá)到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降。將來，我們希望能通過固定的療程取得乙肝的臨床治愈、甚至是病毒學(xué)治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未來的新治療手段中，TAF或許會作為基礎(chǔ)用藥繼續(xù)發(fā)揮作用[20]。希望以此為起點，有朝一日慢乙肝的治療和丙肝一樣，每天一片藥物，短期內(nèi)治愈。
參考文獻(xiàn)
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.SarinSK，KumarM，LauGK，etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB：a2015updateHepatolInt.2016；10：1-98
4.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會．慢性乙型肝炎防止指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志.2015；31(12)：1941-1960.
5.MarcellinP，GaneE，ButiM，etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB：a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet，2013，381(9865)：468-475.
6.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate)https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
7.Lee.WA，MartinJC.Perspectivesonthedevelopmentofacyclicnucleotide**ogsasantiviraldrugs.AntiviralResearch.2006；71：254-259.
8.LeeWA，HeGX，EisenbergE，etal.SelectiveIntracellularActivationofaNovelProdrugoftheHumanImmunodeficiencyVirusReverseTransc**taseInhibitorTenofovirLeadstoPreferentialDistributionandAccumulationinLymphaticTissue.AntimicrobAgentsChemother.2005，49(5)：1898-906.
9.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
10.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
11.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
12.MarkowitzM，ZolopaA，SquiresK，etal.PhaseI/IIstudyofthepharmacokinetics，safetyandantiretroviralactivityoftenofoviralafenamide，anewprodrugoftheHIVreversetransc**taseinhibitortenofovir，inHIV-infected**s.JAntimicrobChemother.2014；69(5)：1362-1369.
13.RuanePJ，DeJesusE，BergerD，etal.Antiviralactivity，safety，andpharmacokinetics/pharmacodynamicsoftenofoviralafenamideas10-daymonotherapyinHIV-1-positive**s.JAcquirImmuneDeficSyndr.2013；63(4)：449-455.
14.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
15.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
16.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196-206.
17.ChanHL，F(xiàn)ung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185-95
18.AgarwalK，F(xiàn)ungS，SetoWK，etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive，chronichepatitisB：efficacyandsafetyresultsatweek96JournalofHepatology2017；66(suppl1)：S478.FIR-153
19.BrunettoM，LimYS，GaneE，SetoWK，OsipenkoM，AhnSH，JanssenHS，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamide(TAF)toTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inPatientsWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB(CHB)：EfficacyandSafetyResultsatWeek96.JournalofHepatology2017；152(suppl1)：S25.PS-042
20.BasitSA，DawoodA，RyanJ，GishR.TenofoviralafenamideforthetreatmentofchronichepatitisBvirusinfection，ExpertReviewofClinicalPharmacology.2017；10(7)：707-716.
發(fā)現(xiàn)問題--TDF的腎損傷缺點
TDF具有強(qiáng)效抗病毒作用和高耐藥基因屏障，作為當(dāng)前各大指南推薦的慢乙肝一線口服藥物在全球廣泛應(yīng)用[1，2，3，4]。來自TDF全球III期臨床試驗的結(jié)果顯示，慢乙肝患者長期應(yīng)用TDF治療，在有效抑制病毒的同時，可帶來肝組織學(xué)的改善，肝纖維化、肝硬化逆轉(zhuǎn)，炎癥消退[5]。同時，TDF還作為抗HIV雞尾酒療法中的重要組分發(fā)揮作用。
盡管TDF的整體安全性很好，但有報道顯示，其在少部分患者中可引起腎損傷，包括急性腎功能衰竭和范科尼綜合征（伴有嚴(yán)重低磷血癥的腎小管損傷）[6]。另外，TDF與骨密度下降和骨代謝生化標(biāo)志物水平的增加相關(guān)，提示與對照物相比，骨周轉(zhuǎn)增加。因此，在應(yīng)用TDF時，尤其是在高危人群中，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能和骨密度[2]。
為什么TDF會存在骨骼和腎臟的安全隱患呢？這要從其機(jī)制說起。TDF和TAF都屬于無環(huán)核苷酸類似物，是替諾福韋（TFV）的前體。無環(huán)核苷酸類似物具有獨(dú)特的、有利的細(xì)胞內(nèi)藥理作用，這使得它們相對于核苷類似物具有體內(nèi)藥效顯著、給藥間隔時間長以及安全性更好的優(yōu)點[7]。
TFV本身幾乎不被胃腸道吸收，因此通過酯化、成鹽成為TDF或TAF后才可以被人體吸收利用。TDF和TAF在被腸道吸收進(jìn)入人體后，在肝細(xì)胞內(nèi)水解、磷酸化，轉(zhuǎn)化成為二磷酸替諾福韋（TDF-DV）發(fā)揮抗HBV的活性作用。外周的TFV通過腎小球濾過和近端小管細(xì)胞主動分泌清除，是TDF引起腎臟損傷的主要原因。
思考問題--如何改進(jìn)TDF
要減少藥物引起的腎損傷，歸根結(jié)底是減少替諾福韋在外周的暴露。解決這個問題的途徑包括兩方面：一方面，提高替諾福韋前體藥物在血漿中的穩(wěn)定性，優(yōu)化細(xì)胞內(nèi)的代謝，從而提高細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度；另一方面，則是降低細(xì)胞外的藥物濃度，減少藥物對腎臟骨骼的影響。
解決問題--結(jié)構(gòu)的改進(jìn)帶來全新的特性
經(jīng)過對大量分子實體藥物的篩選和測試，經(jīng)過反復(fù)的失敗、嘗試、權(quán)衡，十幾年后，Lee博士及同事終于獲得了TAF[8]。
TAF通過被動擴(kuò)散和主動攝?。ㄍㄟ^兩個肝吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白--有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1和1B3，OATP1B1和OATP1B3）兩種方式進(jìn)入肝細(xì)胞[9]，被動擴(kuò)散是進(jìn)入肝細(xì)胞的主要機(jī)制。進(jìn)入肝細(xì)胞后，TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解，組織蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要經(jīng)糞便排泄，不到1%經(jīng)腎臟排泄。
TAF具有高蛋白結(jié)合率（80%）；其體外血漿半衰期達(dá)90min，達(dá)TDF的200倍（0.4min），在血漿中更穩(wěn)定[7，10]。
高細(xì)胞內(nèi)濃度
靶向遞送至肝細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞。TAF能通過多個步驟被肝細(xì)胞有效地攝取和活化，使肝細(xì)胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[11]。這與OATP1B1和OATP1B3在肝細(xì)胞的表達(dá)有關(guān)。
AASLD2018上公布了TAF對比TDF治療HBeAg陽性或HBeAg陰性慢乙肝III期臨床試驗的144周數(shù)據(jù)[14，15]，其結(jié)論與前期48周、96周的結(jié)論[16~19]保持一致，顯示TAF長期用藥可維持高病毒學(xué)抑制，療效與TDF相似，用藥3年無奈藥發(fā)生，同時患者腎臟和骨骼的安全性優(yōu)于TDF。這些結(jié)果支持TAF在全球各地相繼獲批應(yīng)用，支持TAF先后獲得EASL指南和AASLD指南等權(quán)威指南的推薦，作為慢乙肝的一線口服藥物[1，2]。
結(jié)語
從TDF到TAF，結(jié)構(gòu)上的一個變化帶來了巨大的進(jìn)步。這使得TAF具備更好的血漿穩(wěn)定性，能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達(dá)到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降。將來，我們希望能通過固定的療程取得乙肝的臨床治愈、甚至是病毒學(xué)治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未來的新治療手段中，TAF或許會作為基礎(chǔ)用藥繼續(xù)發(fā)揮作用[20]。希望以此為起點，有朝一日慢乙肝的治療和丙肝一樣，每天一片藥物，短期內(nèi)治愈。
參考文獻(xiàn)
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.SarinSK，KumarM，LauGK，etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB：a2015updateHepatolInt.2016；10：1-98
4.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會．慢性乙型肝炎防止指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志.2015；31(12)：1941-1960.
5.MarcellinP，GaneE，ButiM，etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB：a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet，2013，381(9865)：468-475.
6.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate)https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
7.Lee.WA，MartinJC.Perspectivesonthedevelopmentofacyclicnucleotide**ogsasantiviraldrugs.AntiviralResearch.2006；71：254-259.
8.LeeWA，HeGX，EisenbergE，etal.SelectiveIntracellularActivationofaNovelProdrugoftheHumanImmunodeficiencyVirusReverseTransc**taseInhibitorTenofovirLeadstoPreferentialDistributionandAccumulationinLymphaticTissue.AntimicrobAgentsChemother.2005，49(5)：1898-906.
9.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
10.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
11.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
12.MarkowitzM，ZolopaA，SquiresK，etal.PhaseI/IIstudyofthepharmacokinetics，safetyandantiretroviralactivityoftenofoviralafenamide，anewprodrugoftheHIVreversetransc**taseinhibitortenofovir，inHIV-infected**s.JAntimicrobChemother.2014；69(5)：1362-1369.
13.RuanePJ，DeJesusE，BergerD，etal.Antiviralactivity，safety，andpharmacokinetics/pharmacodynamicsoftenofoviralafenamideas10-daymonotherapyinHIV-1-positive**s.JAcquirImmuneDeficSyndr.2013；63(4)：449-455.
14.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
15.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
16.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196-206.
17.ChanHL，F(xiàn)ung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185-95
18.AgarwalK，F(xiàn)ungS，SetoWK，etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive，chronichepatitisB：efficacyandsafetyresultsatweek96JournalofHepatology2017；66(suppl1)：S478.FIR-153
19.BrunettoM，LimYS，GaneE，SetoWK，OsipenkoM，AhnSH，JanssenHS，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamide(TAF)toTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inPatientsWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB(CHB)：EfficacyandSafetyResultsatWeek96.JournalofHepatology2017；152(suppl1)：S25.PS-042
20.BasitSA，DawoodA，RyanJ，GishR.TenofoviralafenamideforthetreatmentofchronichepatitisBvirusinfection，ExpertReviewofClinicalPharmacology.2017；10(7)：707-716.
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