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***cy血癥患者卒中預防策略

2012-09-13 16:33 閱讀:3135 來源:愛愛醫(yī) 責任編輯:潘樂樂
[導讀] 腦卒中是目前嚴重危害人類健康的主要疾病之一。近年來研究發(fā)現(xiàn),血漿中同型半胱氨酸(Hcy)升高與心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等多種疾病息息相關。對于腦卒中來說,***cy血癥是***危險因素。本文通過對Hcy的代謝途徑和相關基因影響的分析,并基于

    腦卒中是目前嚴重危害人類健康的主要疾病之一。近年來研究發(fā)現(xiàn),血漿中同型半胱氨酸(Hcy)升高與心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等多種疾病息息相關。對于腦卒中來說,高Hcy血癥是獨立危險因素。本文通過對Hcy的代謝途徑和相關基因影響的分析,并基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù),對高Hcy血癥患者的卒中預防策略進行了探討。

    近些年來,越來越多的研究資料表明,高Hcy血癥是腦卒中重要的獨立危險因素。高Hcy血癥可通過引起血管內(nèi)皮細胞損傷、刺激血管平滑肌增殖、增加血小板黏滯性、加速低密度脂蛋白氧化等,從而導致腦卒中的發(fā)生。

    TT型基因與腦卒中

    既然高Hcy血癥是腦卒中的重要危險因素,那么降低血漿中的Hcy濃度是否可以預防腦卒中呢?2002年一項薈萃分析顯示,血漿Hcy降低3μmol/L,可降低24%的卒中發(fā)生。而美國和加拿大等國家在開始強制執(zhí)行谷類食物中葉酸強化之后,每年卒中死亡率較葉酸強化之前有了明顯降低。這說明通過葉酸強化降低Hcy水平能夠降低腦卒中死亡率。但遺憾的是,2010年一項納入13個隨機對照試驗39005例患者的薈萃分析顯示,葉酸補充對降低腦卒中的發(fā)生風險并沒有顯著益處。

    出現(xiàn)上述不同結(jié)論的可能原因之一是不同分析所納入的人群不同。2011年在《柳葉刀》(Lancet)雜志上發(fā)表的一項綜合遺傳學研究和隨機臨床試驗的薈萃分析顯示,由于遺傳學上的差異,不同地區(qū)人群血漿Hcy水平差異很大。歐美人群血漿 Hcy的水平升高不十分明顯,對于這些人群適當補充葉酸即可糾正其體內(nèi)Hcy的水平,從而降低腦卒中死亡率。而對于血漿Hcy水平很高的亞洲人群來說,例如我國人群,單純補充葉酸不足以糾正血漿中Hcy的高濃度狀態(tài),因而腦卒中的風險并未因服用葉酸而明顯減少。那么又是什么原因?qū)е挛覈蜌W美人群血漿同型半胱氨酸的水平有著顯著差異呢?研究表明,造成這種現(xiàn)象的根本原因是我國人群中TT型基因的出現(xiàn)頻率高。

    TT型基因,即亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因第677位點上發(fā)生C→T突變,該突變使MTHFR對熱不穩(wěn)定,酶催化活性降低,使Hcy向蛋氨酸轉(zhuǎn)化受阻,體內(nèi) Hcy蓄積,進而造成血漿中Hcy水平升高。攜帶MTHFR C677T基因型個體與正常人相比,血漿中Hcy的含量增加近一倍(18.1 μmol/L對11.6 μmol/L,P<0.05)(表)。而且研究顯示,MTHFR C667T TT基因型與腦卒中發(fā)生呈顯著正相關。

    TT型基因在中國人群中出現(xiàn)的幾率高達25%,而在北美(美國、加拿大)及歐洲多個國家,這一幾率約為12%左右。正是這種TT型基因出現(xiàn)幾率的增高,導致了約1/4的亞洲人群血漿Hcy的升高,且對食物添加葉酸不敏感,無法有效降低腦卒中的發(fā)生風險。那么,對于攜帶TT型基因的人群,如何降低其血漿Hcy的濃度、減小腦卒中發(fā)生的風險呢?

    同型半胱氨酸代謝與B族維生素

    Hcy是人體必需氨基酸甲硫氨酸的代謝產(chǎn)物,在生物體內(nèi)由甲硫氨酸進行轉(zhuǎn)甲基反應時脫甲基生成,即:S-腺苷甲硫氨酸→S-腺苷同型半胱氨酸,后者的SH基經(jīng)胱硫醚與絲氨酸的羥基交換,合成半胱氨酸。同時Hcy可由甘氨酸、甜菜堿、肌氨酸等甲基供體再度被甲基化而回到甲硫氨酸。

    蛋氨酸循環(huán)為機體合成多種生理活性物質(zhì)提供甲基,并參與蛋白質(zhì)的合成。由 Hcy的代謝流程不難看出,B族維生素(Vitamin, 以下簡寫為Vit),包括Vit B6、 VitB12以及葉酸是Hcy代謝途徑的重要輔酶,對其代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。研究表明,除葉酸外,VitB6以及VitB12在Hcy的代謝中具有更重要的作用,VitB6和VitB12在血漿中的水平直接與Hcy呈負相關。有鑒于此,在出現(xiàn)TT型基因單純補充葉酸無法降低高Hcy血癥的情況下,聯(lián)合補充VitB6及VitB12不失為可選擇方案。

    B族維生素聯(lián)用降低腦卒中發(fā)生風險

    補充B族維生素在腦卒中一級預防的證據(jù):2006年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》(N Engl J Med)的文章指出,每日補充2.5mg葉酸、1mg VitB12、50mg VitB6的人群中Hcy 水平平均降低2.4μmol/L,明顯優(yōu)于對照人群。B族維生素的應用使腦卒中的風險率降低25%,年齡小于69 歲、未強化添加葉酸、基線總膽固醇水平或基線Hcy 水平較高的人群獲益更加明顯。我國近年的研究結(jié)果也顯示,B族維生素一級預防可以降低腦卒中發(fā)生風險,與無預防組相比差別顯著(P=0.017)。這些結(jié)果表明,作為腦卒中一級預防用藥,補充B族維生素似乎具有一定的效果。

    補充B族維生素在腦卒中二級預防的證據(jù):HOPE-2研究發(fā)現(xiàn),在55歲以上的血管病或糖尿病人群,采用維生素療法可降低卒中的風險。VITATOPS研究就B族維生素與安慰劑進行了比較,腎功能分層后的分析顯示B族維生素可顯著降低腎功能正常患者再發(fā)卒中的風險。上述研究為B族維生素在腦卒中二級預防中的作用提供了可靠的證據(jù),同時也提醒醫(yī)生在藥物選擇方面建議盡可能使用甲鈷胺(如彌可保)和四氫葉酸。VISP研究的分層分析顯示,基礎VitB12水平可影響卒中復發(fā)風險,其水平高于中位數(shù)且接受大劑量(0.4mg/d)B族維生素治療者預后最好。因此,在治療中應注意補充足量VitB12,對部分高齡患者可能需1 mg/d才能達到較好的吸收效果。

    B族維生素聯(lián)用降低腦卒中發(fā)病風險:在前述2010年的薈萃分析中,雖然補充葉酸對降低卒中發(fā)生風險沒有顯著益處,但分層分析發(fā)現(xiàn),補充葉酸的同時補充Vit B6和VitB12,卒中發(fā)生風險則明顯降低[相對風險(RR)=0.83;95%可信區(qū)間(CI):0.71~0.97;P=0.02],即葉酸須聯(lián)合VitB12以及VitB6才能夠有效降低卒中風險[RR=0.83,95%CI:0.71~0.97],其單獨使用的作用有限。作者指出,B族維生素治療超過3年或Hcy的下降幅度超過20%者,獲益更加明顯,提示應用B族維生素預防腦卒中時需將葉酸與VitB12以及VitB6聯(lián)合使用,同時注意長期應用才能引起Hcy水平更大程度地降低,獲得更滿意的效果。

    小結(jié)

    在對卒中高危人群進行心血管因素干預時,往往忽略了高Hcy血癥是腦卒中重要的獨立危險因素。而在對高Hcy血癥的干預方面,由于我國TT型基因攜帶個體相對及絕對數(shù)目更大,單純補充葉酸難以達到預防卒中的目的,應聯(lián)合應用B族維生素以降低血中的Hcy濃度。甲鈷胺是一種內(nèi)源性輔酶VitB12制劑,在由Hcy合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應過程中起重要作用,可與葉酸和VitB6聯(lián)合降低卒中風險。同時,甲鈷胺對神經(jīng)組織具有良好的傳遞性和修復性能,因而是較好的預防腦卒中的藥物。(北京大學第三醫(yī)院 樊東升)


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