研究者開辟預(yù)防白血病復(fù)發(fā)新大道
曾一度被認(rèn)為無明顯作用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域可能會預(yù)防急性髓系白血?。ˋML）復(fù)發(fā)。研究人員設(shè)計了一種小分子，這個分子能夠攻擊對AML患者化療產(chǎn)生抵抗的蛋白質(zhì)。
這種蛋白質(zhì)，被稱為STAT3,通過阻止癌細(xì)胞的死亡以及促進癌細(xì)胞的增值，來干擾化療過程。這種小分子可以對其進行定位，并能侵襲STAT3未預(yù)知的結(jié)合位點，從而破壞其誘發(fā)疾病的效果。這項研究被Rice和Anderson教授領(lǐng)導(dǎo)，其結(jié)果發(fā)表于本周出刊的《Angewandte Chemie》雜志上。
Ball實驗室早期進行的一項研究使新靶向藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)成為可能。研究發(fā)現(xiàn)，藥物靶點可通過無機銠基復(fù)合物識別出蛋白質(zhì)鏈上的特殊折疊，并能促使序列發(fā)生分子改變，為后續(xù)分析創(chuàng)建一個“標(biāo)簽”,從而使研究人員在分子水平上協(xié)助藥物分子識別靶點。
STAT3蛋白質(zhì)代表“信號轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子-3”,是一種近40%AML兒童發(fā)生復(fù)發(fā)的可疑因素。這種新型銠（Ⅱ）催化劑被稱為MM-206,發(fā)現(xiàn)并修改蛋白質(zhì)卷曲螺旋上的抑制結(jié)合位點——蛋白質(zhì)卷曲螺旋相互盤繞在一起，并能釋放抑制劑、萘磺酰胺來修改位點。
Ball說，“這是我們一直致力于將軛合物與銠結(jié)合兩種想法的融合。”“我們知道AML和其他癌癥中STAT3活性的增強能夠幫助癌癥細(xì)胞耐受化療，因此我們開發(fā)新的策略來組織這個過程，而這個會意味著對患者有確定的益處。”
Ball說STAT3已經(jīng)成為科學(xué)家們試圖殺死癌癥細(xì)胞的目標(biāo)。他還說，“在更廣泛的意義上，STAT屬于‘無藥性蛋白質(zhì)間相互作用’，這種弱相互作用有一個很大的表面積，對此，我們尚未發(fā)現(xiàn)更好的藥物。”
先前進行的研究僅僅圍繞STAT3的一個區(qū)域，它的SH2域獲得有限的成功。Ball說，“沒有證據(jù)證明人們已經(jīng)設(shè)法將卷曲螺旋作為藥物靶點。”盡管他的一篇論文中表明，這個方法也許值得一試，但他們并沒有進行下去。
他說，“從醫(yī)學(xué)角度上看，我們主要的進展是這個化合物同樣適用于小鼠模型，所有其他化合物可在細(xì)胞中發(fā)揮作用，但在小鼠體內(nèi)并無足夠的有效性或穩(wěn)定性。”
隨后的研究應(yīng)旨在提高這個復(fù)合物的變體。Ball說，“這個發(fā)現(xiàn)也產(chǎn)生了關(guān)于STAT3生物學(xué)新問題，并且指出了未來抗癌新方法的途徑，其中包括卷曲螺旋STAT3抑制劑聯(lián)合其他藥物的療法。”
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