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    來自哥倫比亞大學醫(yī)學中心(CUMC) Herbert Irving綜合癌癥中心的一項新研究發(fā)現，兩個基因協(xié)同作用驅動了最致命的前列腺癌形式。這些研究結果有可能促成一種診斷測試來鑒別出那些有可能變得具有侵襲性的腫瘤，并為這一疾病開發(fā)出一種新的聯(lián)合療法。這項工作發(fā)表在5月12日的《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上。

    以往的一些研究已揭示出**M1和CENPF基因均與癌癥相關，但卻沒有任何的研究表明兩者有可能協(xié)同作用引起了最具侵襲性的前列腺癌形式。

    論文的共同資深作者、哥倫比亞大學內外科醫(yī)生學會系統(tǒng)生物學教授Andrea Califano說：“單獨來講，兩個基因均未對前列腺癌做出顯著的貢獻。但當兩個基因都開啟之時，它們協(xié)調作用激活了與最具侵襲性的前列腺癌形式相關的一些信號通路。”

    論文共同通訊作者、哥倫比亞大學泌尿科學教授及病理學和細胞生物學教授Cory Abate-Shen博士說：“最終，我們希望這一研究發(fā)現可使醫(yī)生們能夠鑒別出罹患最具侵襲性前列腺癌的患者，從而讓他們得到最有效的治療。獲得一些生物標記預測出哪些患者將對特異性的藥物產生反應，將有望提供更個體化的癌癥治療方法。”

    科學家們普遍認為癌癥的一個特征是多重遺傳改變。Califano 博士說：“然而，將驅動癌癥的少數基因與改變表達、但不直接促成癌癥的大量基因區(qū)分開來，證實是一項艱巨的任務。當一些基因協(xié)同起作用時則變得更加的困難，因為不能逐個而必須成對地對它們進行分析。例如，與癌癥相關聯(lián)的近1,000種基因可以組合成大約50萬個基因對，每個都有可能代表了一個協(xié)同作用腫瘤驅動子。如此龐大的數量向我們最好的統(tǒng)計學工具提出了挑戰(zhàn)，并需要先進的系統(tǒng)生物學方法。”

    “前列腺癌尤其具有挑戰(zhàn)性，因為它具有各種臨床表現，卻只有相對較少的共有遺傳突變，”Abate Shen說。

    因此，為了找出驅動前列腺癌的關鍵基因，這一哥倫比亞大學研究小組設計出了一種新的實驗方法，他們利用一些計算方法比較了人類和轉基因小鼠模型中驅動前列腺癌的基因調控網絡。

    在許多癌癥研究中，研究人員依靠小鼠模型來鑒別出在疾病中表達的基因。“然而物種之間的一些遺傳差異使得難以將小鼠中的研究發(fā)現延伸到人類身上，”Abate-Shen博士說。

    Califano 博士說：“通過追蹤兩個物種中這些腫瘤的調控關系，我們鑒別出了相同的惡性前列腺癌驅動基因，發(fā)現它們并不作為單獨的驅動因子發(fā)揮作用，而是一起作為成對的協(xié)同作用驅動因子起作用。”

    利用世界上最大的癌癥研究超級計算機，解析結果鑒別出了**M1和CENPF是小鼠和人類侵襲性前列腺癌的一個成對協(xié)同作用驅動子，這些調控因子共同控制了與兩個物種中最顯著的腫瘤標志相關的一些遺傳程序。兩個基因單獨出現異常表達并不會激活這些程序。而當共同起作用時，兩個基因嚴重破壞了癌細胞，將其轉變?yōu)榉浅＞哂星忠u性的腫瘤。

    為了驗證**M1和CENPF的作用，研究人員在4種人類前列腺癌細胞系中逐個及共同沉默了基因的表達。單獨沉默任何一種基因都只會對細胞的腫瘤形成能力造成輕微的影響。而共同沉默兩個基因則可立刻完全終止小鼠體內的腫瘤生長。這一觀察結果與協(xié)同相互作用相一致，表明兩個基因的聯(lián)合作用遠遠大于它們單獨效應的總和。

    研究人員隨后對接受了前列腺切除手術的900多名患者的前列腺癌進行了分析。分析結果顯示**M1和CENPF共表達與最差的疾病預后之間存在驚人的相關性。與此形成鮮明對比的是，任一基因表達均與侵襲性疾病不相關。此外，兩種基因均無異常表達的腫瘤具有最好的預后。

    研究人員還證實，沉默這兩個基因導致了PI3K和MAPK信號通路失活，這兩條信號通路均已知是侵襲性前列腺癌的標志。“這更進一步地增強了一種可能性：聯(lián)合治療靶向**M1和CENPF有可能能夠有效地阻止這一人類疾病，”Abate-Shen博士說。

    哥倫比亞大學醫(yī)學、遺傳學與發(fā)育及泌尿科學教授Michael M. Shen博士說：“這還只是朝著更深入地了解癌癥遺傳學邁出的第一步。本研究中開發(fā)的工具和方法有可能在前列腺癌研究中具有廣泛的用途，跨物種計算分析也可用于鑒別其他癌癥及復雜疾病的病因。”