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    近期有研究表明異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）患者體內(nèi)存在抗供者特異性抗體（donor- specific antibodies,DSA），尤其是抗人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen,HLV）抗體?？谷祟惏准?xì)胞抗原是影響造血干細(xì)胞移植物植入、造血重建時(shí)間延緩和存活最重要因素之一，特別是抗供者特異性抗人類白細(xì)胞抗原 抗體（DSHA）與供受者抗人類白細(xì)胞抗原 錯(cuò)配異基因造血干細(xì)胞移植失敗密切相關(guān)，導(dǎo)致患者生存率顯著下降。

    抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體的產(chǎn)生與輸血、妊娠、異基因移植史和感染有關(guān)。由于抗人類白細(xì)胞抗原基因的高度多態(tài)性，即使抗人類白細(xì)胞抗原-A、B、C、DRB1、DQB1高分辨基因分型全相合的供受者移植，也可因具有共同抗原表位交叉反應(yīng)而產(chǎn)生抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體，以及由于抗人類白細(xì)胞抗原-DPB1 位點(diǎn)錯(cuò)配而產(chǎn)生抗抗人類白細(xì)胞抗原-DP抗體。

    因此，抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體檢測(cè)應(yīng)成為臨床HSCT前篩選供者、評(píng)價(jià)預(yù)后的重要指標(biāo)?？箍谷祟惏准?xì)胞抗原抗體陽(yáng)性患者移植前應(yīng)積極進(jìn)行降低抗體滴度的預(yù)處理治療，從而提高移植成功率，改善患者預(yù)后。下面就近年在異基因造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域有關(guān)抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體的研究進(jìn)展為大家介紹。

    一?？箍谷祟惏准?xì)胞抗原抗體產(chǎn)生的原因、種類及其檢測(cè)方法

    抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體產(chǎn)生可以有多種原因，已有研究明確闡述了抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體在輸血醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的作用，患者體內(nèi)存在的抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體是血小板輸注無(wú)效的主要原因之一。

    另一方面，血制品中存在的抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體是輸血相關(guān)性肺損傷的主要原因。按照不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，抗抗人類白細(xì)胞抗原 抗體可有多種類型：抗人類白細(xì)胞抗原-Ⅰ類抗體、抗人類白細(xì)胞抗原-Ⅱ類抗體；IgG、IgM、DSHA、非DSHA（NDSHA）等。

    抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體在實(shí)體器官移植，尤其是腎移植中的作用已十分明確，移植受者體內(nèi)存在的DSHA參與超急性或急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，從而導(dǎo)致移植失敗發(fā)生。在腎移植中已有研究報(bào)道主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類相關(guān)鏈A抗體（MICA 抗體）參與排斥反應(yīng)的病理變化過(guò)程。

    在HSCT 中，非抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體，如MICA抗體的具體作用目前還不清楚，但其作用也不能輕易忽視，因?yàn)闄C(jī)體中與抗體發(fā)生作用的抗原不一定就是抗人類白細(xì)胞抗原抗原?？箍谷祟惏准?xì)胞抗原抗體的檢測(cè)方法大致有以下四種：補(bǔ)體依賴微量淋巴細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)（CDC）、流式細(xì)胞交叉配型技術(shù)（Flow-XM）、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）、免疫磁珠液相芯片技術(shù)（Luminex）。不同檢測(cè)方法之間比較見表1.

    二。移植前抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體陽(yáng)性對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植的影響

    1.非血緣allo-HSCT:

    現(xiàn)有很多研究證實(shí)無(wú)關(guān)供者HSCT 抗人類白細(xì)胞抗原基因分型的匹配度和分辨水平對(duì)臨床預(yù)后有很大影響。近期美國(guó)國(guó)家骨髓庫(kù)（NMDP）的研究數(shù)據(jù)顯示：在無(wú)關(guān)供者HSCT中，大于50%的供、受者至少存在抗人類白細(xì)胞抗原-A、B、C、DRB1 等1 個(gè)位點(diǎn)的錯(cuò)配，而且大約88%的無(wú)關(guān)供、受者有DP位點(diǎn)的錯(cuò)配。

    Spellman 等回顧性研究移植前受者血清中預(yù)存DSHA陽(yáng)性對(duì)無(wú)關(guān)供者HSCT的影響，發(fā)現(xiàn)移植前受者血清中DSHA陽(yáng)性是移植失敗的危險(xiǎn)因素，DSHA陽(yáng)性受者移植后更容易發(fā)生移植失?。阂浦彩〗M患者血清DSHA陽(yáng)性率（24%）遠(yuǎn)高于移植成功組患者（1%），兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

    Ciurea 等發(fā)現(xiàn)在無(wú)關(guān)供者抗人類白細(xì)胞抗原全相合移植中，抗抗人類白細(xì)胞抗原-DP抗體與移植失敗相關(guān)：抗抗人類白細(xì)胞抗原-DP抗體陽(yáng)性患者的移植失敗發(fā)生率為38.0%,高于抗抗人類白細(xì)胞抗原-DP抗體陰性患者（2.7%）（P=0.0014）。因此，可以認(rèn)為抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體應(yīng)成為移植前患者，尤其是抗人類白細(xì)胞抗原不相合移植患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目，應(yīng)成為評(píng)價(jià)篩選臨床供者的重要指標(biāo)。

    2.臍血干細(xì)胞移植（**CT）：

    Stavropoulos-Giokas 等認(rèn)為**CT有很多優(yōu)點(diǎn)，如提高移植的可行性、降低移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)生率、免疫重建較好等。但是由于**CT 抗人類白細(xì)胞抗原 不相合程度較大，其DSHA 的檢測(cè)則更有意義。

    Takanashi 等早期研究認(rèn)為，除非患者體內(nèi)存在DSHA,否則NDSHA陽(yáng)性不應(yīng)該成為限制**CT 的因素：植入成功率在抗體陰性組、NDSHA 陽(yáng)性組、DSHA 陽(yáng)性組分別為92.7%、93.6%、58.3% .

    Takanashi 等在近期一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)抗體陽(yáng)性組，尤其是DSHA陽(yáng)性組更容易發(fā)生造血重建延遲：抗體陰性組、NDSHA陽(yáng)性組、DSHA陽(yáng)性組中性粒細(xì)胞重建率分別是83%、73%、32%,血小板重建率分別是72%、60%、33%.

    此外，該研究還顯示：抗體陰性組、NDSHA陽(yáng)性組、DSHA 陽(yáng)性組移植后2 年總生存率分別是43%、29%、15%,移植后2 年無(wú)事件生存率為57%、50%、31% .Cutler 等[14]同樣證明在雙份**CT中，DSHA陽(yáng)性與移植后患者較低的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期有關(guān)。因此，抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體陽(yáng)性是影響患者臨床預(yù)后的主要因素之一，抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體篩查可盡早提示患者的預(yù)后情況。

    3.單倍體異基因造血干細(xì)胞移植：

    Yoshihara 等前瞻性地利用群體反應(yīng)性抗體檢測(cè)單倍體移植前患者血清中的抗體，抗體陽(yáng)性[平均熒光強(qiáng)度（MFI）>500）]標(biāo)本進(jìn)一步采用Luminex單抗原分析技術(shù)鑒定抗體的特異性。

    結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體陽(yáng)性影響造血重建，DSHA易引起造血重建延遲：DSHA 陽(yáng)性組患者的粒系重建發(fā)生率低于DSHA 陰性組（61.9%對(duì)94.4%），血小板植入率也低于陰性組（28.6%對(duì)79.6%）。

    另外，5 例高滴度DSHA 陽(yáng)性患者（MFI>10 000）中有3 例發(fā)生移植失敗。Ciurea 等同樣認(rèn)為DSHA陽(yáng)性患者的移植失敗風(fēng)險(xiǎn)增加，他們檢測(cè)存在2 到5 個(gè)位點(diǎn)不合的24 例單倍體移植患者移植前血清，結(jié)果表明：移植失敗發(fā)生率在DSHA 陽(yáng)性組為75%,在陰性組只有5% .

    由此可見，如果供者來(lái)源的干細(xì)胞表面存在高水平DSHA相應(yīng)的抗原，則受者移植前必須經(jīng)過(guò)減低抗體滴度的預(yù)處理治療，直至抗體滴度降低到低危水平后再進(jìn)行HSCT,從而增加移植的成功率，改善患者的預(yù)后，提高患者生存率。

    因此，在2012 年NMDP 和國(guó)際骨髓移植登記組（CIBMT）提供的選擇無(wú)關(guān)錯(cuò)配異基因造血干細(xì)胞移植或**CT指導(dǎo)方針中指出：移植前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體。

    三。移植后新生抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植的影響

    新生抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體越來(lái)越受到人們重視。移植術(shù)前未致敏的患者在術(shù)后可以出現(xiàn)各種新生抗體，如DSHA、NDSHA、供體特異性非抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體等。

    事實(shí)上，有些術(shù)后檢測(cè)到的新生抗體在移植前就存在，只是由于抗體滴度過(guò)低而未能檢出或未引起重視。靈敏度高的檢測(cè)方法（如Luminex 技術(shù)）可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)這些低滴度的抗體。

    Hoshino等認(rèn)為移植后持續(xù)存在的NDSHA可能是微小殘留病灶（MRD）的標(biāo)志。此外，Leffell 等發(fā)現(xiàn)移植后在5.7%的患者體內(nèi)可以檢測(cè)到新生DSHA,但是其對(duì)移植預(yù)后的具體影響還有待于進(jìn)一步研究。

    四。前抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體陽(yáng)性患者的預(yù)處理治療方案

    目前抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體陽(yáng)性患者的預(yù)處理治療方案可大致歸納為以下幾類：抑制或清除B細(xì)胞或漿細(xì)胞，如利妥昔單抗、硼替佐米；清除循環(huán)抗體，如血漿置換、免疫吸附、供者來(lái)源的新鮮血小板輸注；阻斷已生成抗體介導(dǎo)的淋巴毒反應(yīng)，如靜脈注射免疫球蛋白；抑制T/B 細(xì)胞作用，如抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、抗淋巴細(xì)胞抗體。

    利妥昔單抗是一種單克隆抗體的嵌合體，其互補(bǔ)決定區(qū)域可以特異性地結(jié)合CD20.CD20 特異性地表達(dá)于前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表面，可以起到調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和控制B細(xì)胞分化的效果。

    利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞膜上的CD20抗原特異性結(jié)合，引起B(yǎng)細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，清除患者體內(nèi)的記憶B細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，但是其對(duì)漿細(xì)胞的作用并不明顯，因此是否能降低抗體水平還有待于商榷。

    硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑，可有效地抑制有活性的漿細(xì)胞，減少抗體的產(chǎn)生，阻止抗體介導(dǎo)的移植物排斥反應(yīng)，從而用于腎移植，但是它在HSCT中的應(yīng)用還很少。

    已有研究證實(shí)血漿置換可以清除患者體內(nèi)的循環(huán)抗體，降低抗體水平；輸注表達(dá)抗供者特異性抗人類白細(xì)胞抗原抗體相應(yīng)抗原的新鮮供者血小板，抗原抗體結(jié)合，也可以快速的清除患者體內(nèi)預(yù)存抗人類白細(xì)胞抗原-Ⅰ類抗體。

    由于血小板表面不表達(dá)抗人類白細(xì)胞抗原-Ⅱ類抗原，因此，這種方法對(duì)抗人類白細(xì)胞抗原-Ⅱ類抗體無(wú)作用。血漿置換和血小板輸注這兩種方法雖然可以降低抗體水平，但是其作用短暫，只能清除已存在的抗體，對(duì)新生的抗體無(wú)作用，因此應(yīng)在移植前數(shù)天或數(shù)小時(shí)進(jìn)行。

    靜脈注射免疫球蛋白有替代作用和多種免疫調(diào)節(jié)作用，如補(bǔ)體調(diào)節(jié)作用、提高抗體清除率等，在HSCT中也有少量應(yīng)用。雖然抗體是導(dǎo)致移植失敗的主要原因，但T細(xì)胞也同樣參與其中。T細(xì)胞可以啟動(dòng)和維持記憶B細(xì)胞反應(yīng)，從而促進(jìn)漿細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體。

    因此抑制T細(xì)胞功能可以有效地阻斷T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞反應(yīng)。ATG有抑制T細(xì)胞功能的作用，其含有多種特異性針對(duì)抗人類白細(xì)胞抗原-Ⅰ類和抗人類白細(xì)胞抗原-Ⅱ類分子及其配體（CD3、CD4、CD8）的抗體和細(xì)胞黏附分子，還含有針對(duì)B細(xì)胞（CD20）和漿細(xì)胞（CD38、CD138）表面分子抗體，因此，ATG多用于GVHD的預(yù)防，也可用于抗人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配患者的免疫耐受誘導(dǎo)治療及高滴度抗體患者的脫敏治療。

    由于病例數(shù)較少以及各種治療方案的聯(lián)合應(yīng)用，單獨(dú)評(píng)價(jià)一種治療方法的療效存在困難，但是各種預(yù)處理治療方案聯(lián)合應(yīng)用的療效已初步得到認(rèn)可。

    五。抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體影響HSCT預(yù)后的機(jī)制

    在實(shí)體器官移植中已有研究表明抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體和相應(yīng)抗原結(jié)合可以引起移植物微血管病變，影響移植物的功能，造成移植物失功。微血管病變主要病理表現(xiàn)為血管增生性損傷或纖維化和血管平滑肌細(xì)胞增生。

    由于血管內(nèi)皮細(xì)胞是血液與組織間的重要屏障，是移植后供、受者細(xì)胞間最早接觸的場(chǎng)所，且由于其獨(dú)有的生物學(xué)特性，最早被免疫系統(tǒng)識(shí)別，是啟動(dòng)移植后同種異體排斥反應(yīng)的關(guān)鍵。另一方面，內(nèi)皮祖細(xì)胞主要存在于骨髓中，在病理或生理因素**下，可隨骨髓動(dòng)員到外周血參與損傷血管的修復(fù)。

    所以，在造血干細(xì)胞移植中探索抗抗人類白細(xì)胞抗原 抗體對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷機(jī)制，從而研究抗體對(duì)移植預(yù)后的影響。磷脂酰肌醇激酶3/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路和絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）信號(hào)通路與細(xì)胞代謝、細(xì)胞周期調(diào)控和血管生成有關(guān)，它們參與血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增值、存活和凋亡等改變，可以引起微血管病變。

    現(xiàn)已有研究表明，抗抗人類白細(xì)胞抗原-Ⅰ類抗體和血管內(nèi)皮細(xì)胞體外共培養(yǎng)可以激活上述信號(hào)通路，引起相應(yīng)細(xì)胞功能改變，這些改變的發(fā)生主要受抗體濃度和抗原表達(dá)強(qiáng)弱的影響。

    高滴度抗體和強(qiáng)表達(dá)抗原對(duì)移植預(yù)后有不利影響：抗原抗體結(jié)合后可增加內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜表面成纖維生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，激活MAPK/ERK信號(hào)通路，磷酸化核糖體S6 蛋白激酶（P90RSK）和轉(zhuǎn)錄因子eIF-4E 的結(jié)合蛋白（4EBP1），增加蛋白合成，**細(xì)胞增殖。

    低濃度抗體和弱表達(dá)抗原在細(xì)胞存活中起關(guān)鍵作用：使Src、FA、Kpaxillin 等蛋白磷酸化，激活PI3K/AKT 信號(hào)通路，活化的PI3K/AKT可以激活下游的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，如使Bad蛋白磷酸化失活，上調(diào)抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xl）的表達(dá)防止細(xì)胞凋亡。

    Jindra 等認(rèn)為上述兩條信號(hào)通路并非完全***作用，而是相互影響和相互作用。綜上所述，抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體檢測(cè)對(duì)于異基因造血干細(xì)胞移植患者預(yù)后判斷有重要的臨床意義，可盡早發(fā)現(xiàn)已存在的抗體，防止移植失敗的發(fā)生。

    高靈敏度及操作簡(jiǎn)便的Luminex 技術(shù)可檢測(cè)抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體的特異性，其應(yīng)成為臨床篩選供者的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目和評(píng)價(jià)指標(biāo)。同時(shí)移植前后檢測(cè)抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體，可根據(jù)抗抗人類白細(xì)胞抗原抗體的特異性和滴度進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)處理，都有助于降低移植失敗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，提高患者的生存率。