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    香山科學會議第248次學術討論會綜述

    癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病之一，我國目前有癌癥患者約450萬人，死亡率在30%以上，而且每年新增的患者人數(shù)高達200萬人以上。有效地醫(yī)治癌癥已是科學研究中的當務之急。臨床治療癌癥的方法主要是手術切除和放、化療，但是，放、化療在殺死癌細胞的同時，給人體正常細胞也帶來了嚴重的損傷。隨著對腫瘤研究的不斷深入，人們開始嘗試采用生物方法針對腫瘤發(fā)展進程中的不同層面進行治療并且已經(jīng)取得了令人欣喜的效果，腫瘤的生物治療及靶向治療必將成為最有前景和最活躍的領域。

    會議就“基因治療及病毒治療”、“RNA干擾技術”、“抗體治療”、“腫瘤干細胞、腫瘤基質細胞及可能靶標”、“小分子靶向藥物”和“納米材料及納米技術”六個方面，從理論和技術角度進行了廣泛深入的討論。

    一、基因治療及病毒治療

    癌癥的基因治療是一種值得探索的方案。在國際上基因治療研究處于低糜的狀態(tài)下，彭朝輝教授研究開發(fā)的Ad-P53已經(jīng)在國內上市，成為國際上第一個被批準上市的基因治療藥物，這給我們國內同行帶來了信心。

    目前在腫瘤基因治療載體的研究中仍以病毒載體為主。溶瘤病毒載體是一類值得關注的載體，多數(shù)常用的溶瘤病毒載體仍由腺病毒或單純皰疹病毒改建而來。

    病毒介導腫瘤的基因治療目前主要有兩個問題，一是病毒顆粒在腫瘤內的有效擴散較低，二是攜帶基因的有效表達和作用較弱。為了提高效率，需要深入了解溶瘤病毒的分子生物學機制，在保證腫瘤特異性的基礎上構建更具毒性的病毒載體，同時要有選擇性的選取治療基因以提高基因在腫瘤細胞內的表達和長期效應。今年三月在加拿大召開了第三屆國際溶瘤病毒腫瘤治療大會，目前國內外正在研制中的溶瘤病毒有十多種，包括I型單純皰疹病毒、腺病毒、牛痘病毒和流感病毒等。溶瘤病毒的腫瘤特異性在于其能選擇性地腫瘤內**和選擇性地感染腫瘤細胞。選用溶瘤病毒可進行腫瘤的靶向治療，其趨勢是要尋找新的溶瘤病毒；給藥的方式逐漸傾向于靜脈注射；溶瘤病毒攜帶外源基因并且與放療、化療合用，會取得更好的效果。

    關于凋亡相關的病毒療法，將病毒的凋亡抑制基因缺失，當其感染正常細胞時會啟動細胞的凋亡程序，病毒由于宿主的凋亡而死亡；在感染腫瘤細胞時，由于腫瘤細胞本身的凋亡抑制，病毒得以**，如果病毒攜帶有凋亡誘發(fā)基因，表達的蛋白可以引起腫瘤細胞的晚期凋亡。這一想法在腺病毒及單純皰疹病毒載體中都得到了證實。

    基因治療與病毒治療均取得了一些進展，但均無重大突破。有研究者將兩者的優(yōu)勢結合起來，創(chuàng)造了“靶向基因-病毒治療”策略，利用改造病毒使其產(chǎn)生腫瘤靶向性，然后在它上面加上殺傷基因則成為癌癥的靶向基因-病毒治療，結果比單一基因治療或單一病毒治療的療效都好。如果加上兩個基因，選擇和利用這兩基因有互補作用或協(xié)同效應，這叫做“靶向雙基因-病毒治療”策略，則可完全消滅實驗動物腫瘤。劉新垣院士正研究雙靶向調控系統(tǒng)并加上兩個基因，稱之為“雙靶向病毒-雙基因治療”策略，已取得初步好結果并申請了專利，此策略可能將有很好的應用前景。

    有位教授在題為“癌癥的基因治療用非病毒性載體研究進展”的專題報告中指出，由于病毒載體存在缺陷，所以應該推廣研究非病毒載體。非病毒載體的設計應該依循更有效地復合DNA并且促進DNA高效導入癌細胞，能使DNA適時離開內吞小體，避免進入溶酶體，一旦載體完成輸送任務后，能與DNA分離，不會產(chǎn)生毒副作用等等原則而進行設計。

    二、RNA干擾技術

    RNAi曾幾度被評為世界科技熱點新聞，RNAi技術可以非常高效地特異性抑制目的基因，這對于靶向治療非常重要。選用小干擾RNA（siRNA）相比其它抑制劑能更有效地抑制腫瘤新生血管的生成，這一點在許多動物疾病模型上（包括神經(jīng)膠質瘤、結腸直腸癌移植模型）都得到了證實。如果能把RNA干擾技術和抗體治療結合運用，或是聯(lián)合兩個甚至多個小干擾RNA共同針對同一目的基因的不同位點都將在抑制腫瘤血管生成上取得突破性進展。

    “基于RNA干擾的腫瘤靶向治療”的專題報告指出，用RNAi技術可以根據(jù)不同病情，設計個體化治療方案。針對細胞信號轉導、細胞凋亡、細胞周期調控分子中的不同位點而設計的小干擾RNA均能對腫瘤細胞有明顯的生長抑制作用。

    三、抗體治療

    抗體是目前靶標最明確的特異靶向藥物，已經(jīng)擁有巨大的市場，被FDA批準上市的8個用于腫瘤治療的靶向抗體均是全長抗體。但抗體有不易進入實體瘤的困難，且目前全長抗體的生產(chǎn)要用10-15噸反應罐，而且用量需數(shù)百毫克一次，故價格極貴，一般人用不起。錢其軍教授提出的“全長抗體基因治療腫瘤”的方案，一個腺病毒載體即可代替10-15噸反應罐，在鼠身上已取得成功，如在人身上也能成功將是抗體生產(chǎn)中的一場重大***。會議雖然對此提出了一些質疑，但無疑這是一個值得深入研究的領域。

    人類蛋白質抗體資源庫的構建，目前，全球單克隆抗體已多于100,000種，工程抗體多于1,000種，診斷和治療用抗體約500種，正在進行臨床的抗體有100余種。人類蛋白組抗體計劃要求五年內要制備針對80%的人類蛋白質抗體（至少確定一個表位），十年內要制備所有人類蛋白質的抗體（至少確定兩個表位），這就需要發(fā)展大規(guī)模高通量抗體制備技術。目前主要有三種高通量抗體制備技術，即雜交瘤技術；工程抗體和人記憶B細胞分選技術。截至2004年，美國FDA已經(jīng)批準了22個治療型抗體藥物上市，與此同時，我國也已有8個抗體藥物批準上市。臨床治療數(shù)據(jù)顯示，32%的腫瘤患者是使用抗體治愈的。隨著抗體制備技術的完美，抗體藥物的大規(guī)模生產(chǎn)和應用將會把生物制藥產(chǎn)業(yè)推向新**。

    四、腫瘤干細胞、腫瘤基質細胞及可能靶標

    干細胞包括胚胎干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞等。在這方面已有多年研究經(jīng)驗并取得了一系列成果。目前已在白血病、乳腺癌及腦膠質瘤中證實存在腫瘤干細胞，它只占腫瘤細胞的0.01%，對放、化療不敏感，為腫瘤復發(fā)的主要原因，即使99.99%的腫瘤細胞已被消滅，但這0.01%的細胞卻成為腫瘤復發(fā)的根本原因。與會的許多學者認為，腫瘤組織具有較強異質性，其中存在一群增殖及**能力比較強的細胞，這群細胞被稱為腫瘤干細胞或side population細胞（SP細胞）。韓偉教授在“腫瘤干細胞——腫瘤靶向治療新方向”的專題報告中，基于腫瘤干細胞的概念，還提出了建立于腫瘤干細胞、腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境干細胞和微環(huán)境細胞之間的腫瘤干細胞生物穩(wěn)定性假說。但也有學者認為這種增殖及**能力較強的細胞只是一種功能性概念，腫瘤干細胞是否廣泛存在于各種實體瘤仍有爭議。

    “腫瘤基質細胞——癌癥治療的新靶標”的專題報告中介紹了Paget提出的“種子－土壤”學說，認為腫瘤轉移是“種子”（癌細胞）在適宜的“土壤”（基質環(huán)境）中生長發(fā)展的結果。以巨噬細胞為例，說明基質的異常在腫瘤的發(fā)生和進展過程中起著十分重要的作用，“重建”正常的基質可以抑制癌細胞生長并逆轉其惡性程度，基質有望成為腫瘤治療的潛在靶標。

    五、小分子靶向藥物

    對于小分子藥物靶點治療中的特異性（specific）和非特異性（nonspecific）還有待研究。劉新垣院士建議，可以將nonspecific理解為“泛”特異靶向性，盡管小分子藥物靶標非常專一，但專一是否為最佳還有待商榷，而且小分子藥物可能還存在其它尚未認識的作用機制，這也有可能導致小分子藥物的“泛靶向性”成為腫瘤治療中的最佳選擇之一。許多學者認識，對于某些特異性部位，如腦，小分子藥物或許是一個重要選擇，因為大分子藥物可能由于血腦屏障而進不到這些部位。

    六、納米材料及納米技術

    納米粒由于在體內具有長循環(huán)、隱形和主體穩(wěn)定等特點，已被證明是抗腫瘤藥物的良好載體。納米粒能有效地減少被人體網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)巨噬細胞吞噬；可以通過毛細血管及血腦屏障并被細胞組織吸收；可以控制藥物在靶向部位的釋放、減少藥物用量、增強療效并降低毒性；能避免藥物活性喪失，有利于藥物的貯藏和運輸。根據(jù)磁性納米粒子的基本原理，磁性靶向定位治療是近幾十年來迅速發(fā)展起來的癌癥治療手段，可以減輕藥物對正常組織的毒副作用并加強藥效。該方法有望逐步代替全身化療，成為一種高效的、安全可靠的癌癥治療手段。

    腫瘤的靶向一般可分為被動靶向和主動靶向。一些具有特定尺寸的納米材料在人體有關臟器中的分布呈現(xiàn)明顯的被動靶向特點，同時，利用分子組裝結合特點的分子靶點可形成一定的主動靶向。部分學者還介紹到將磁性納米材料與抗體相結合，一方面通過磁場將藥物載體“宏觀”地靶向到器官中去，當撤去磁性后，依靠抗體實現(xiàn)“微觀”靶向。通過雙重靶向，實現(xiàn)針對腫瘤的嚴格靶向治療。