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    作者：何禮賢

    既往關(guān)于抗菌藥物治療的療程都是源于專家建議。隨著藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測、細(xì)菌耐藥迅速增長和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們開始關(guān)注抗菌治療的療程問題。

    現(xiàn)有研究結(jié)果表明，短程治療與長程治療一樣有效，雖然是初步的，但已經(jīng)或正在撼動抗菌治療領(lǐng)域一些長期沿襲的舊觀念。短程治療如果得以實現(xiàn)，除了合理使用醫(yī)療資源、節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用外，還能減少耐藥和二重感染。

    一項有關(guān)ICU患者抗菌治療的研究結(jié)果表明，傳統(tǒng)的長程治療組二重感染和（或）耐藥菌的定植發(fā)生率為38%,短程治療組則降至14%（P=0.017）。因此，研究抗菌藥物的療程對于我國抗菌藥物管理如何從慣用行政手段轉(zhuǎn)變?yōu)檫\(yùn)用科學(xué)手段有著重要的借鑒意義。

    一、肺炎對抗菌治療的生物學(xué)反應(yīng)

    以社區(qū)獲得性肺炎（community–acquired pneumonia, CAP）為例，對有效抗菌治療的應(yīng)答始于治療2 d后，首先細(xì)菌負(fù)荷量減少，稱為微生物學(xué)應(yīng)答；其后第3——4天為免疫應(yīng)答；再后第5——6天為臨床應(yīng)答，癥狀和體征改善或顯著改善；最后至30 d左右或更長時間才是病理和影像學(xué)應(yīng)答，炎癥病灶最終吸收或消散。

    IDSA/ATS 2007年修訂的成人CAP指南中將肺炎鏈球菌肺炎的正常治療反應(yīng)分為3期：（1）起效期：第1——3天，癥狀未加重或稍改善，第2——3天是評價初始抗菌治療是否有效的最早和最常采用的時間點；（2）穩(wěn)定期：3 d后，臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)或開始好轉(zhuǎn)；（3）恢復(fù)期：臨床癥狀體征開始消失。退熱最早，一般出現(xiàn)在第2——4天，白細(xì)胞恢復(fù)正常約在第4天，啰音消失較慢，至第7天消失的僅占總病例數(shù)的20%——40%.

    CAP對抗菌治療正常應(yīng)答的一般規(guī)律和過程會受到病原體、年齡、免疫狀態(tài)、不良嗜好、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度包括影像學(xué)上病變累及范圍以及所選藥物的藥理學(xué)參數(shù)等因素的影響，需要全面充分評估。凡是呈現(xiàn)早期[達(dá)到臨床穩(wěn)定時間（TCS）≤4 d]治療反應(yīng)者較遲發(fā)（TCS>4 d）治療反應(yīng)者的療程縮短，結(jié)局更好。最近報道，歐洲10國128個中心參與的以CAP為主的REACH回顧性研究結(jié)果表明，早期反應(yīng)組與遲發(fā)反應(yīng)組比較，雖然兩組病死率相似，但初始抗菌治療方案的修正率、再感染率或復(fù)發(fā)率及ICU入住率降低，住院時間和住ICU時間均有縮短。

    二、肺炎抗菌治療療程的臨床研究證據(jù)

    CAP采用相同藥物和相同劑量方案進(jìn)行不同療程的RCT研究迄今有5項（門診患者1項，門診和住院兼有1項，余3項均為住院患者），其中1項為雙盲研究。共計913例（52——510例）輕、中度CAP患者，藥物和療程設(shè)計分別為：頭孢呋辛7 d和10 d、頭孢曲松5 d和10 d、泰利霉素5 d和7 d、阿莫西林3 d（靜脈給藥）和8 d（靜脈3 d+口服5 d）及吉米沙星5 d和7 d.結(jié)果表明短程治療與長程治療的臨床治愈率、細(xì)菌清除率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率等指標(biāo)比較均無差異。

    輕、中度CAP不同藥物劑量、不同療程的RCT研究主要是阿奇霉素短程治療（0.5 g/d,3 d或5 d和高劑量2 g單劑治療）與其他大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素）10 d（有1項為8 d）和左氧氟沙星7 d的比較，共7項；另有吉米沙星7 d和阿莫西林/克拉維酸10 d、泰利霉素5 d或7 d及克拉霉素10 d各1項，合計9項共2 361例。結(jié)果顯示短程治療與長程治療一樣有效。重要的是，在入組篩選時存在死亡危險因素或菌血癥的重癥患者中吉米沙星治療成功率達(dá)100%,阿莫西林/克拉維酸治療成功率為88%,當(dāng)然，因為病例數(shù)少，差異并未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。

    醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）向來認(rèn)為治療困難，療程大多被安排為14 d或更長，能否實施短程治療是一大疑問。

    2003年法國一項51個中心參與的RCT研究作出了肯定的回答，401例VAP患者按指南推薦用藥，比較8 d與15 d不同療程的療效及其相關(guān)終點目標(biāo)，結(jié)果顯示，8 d與16 d的療效沒有差異：病死率為18.8%和17.2%,復(fù)發(fā)率為28.9%和26.0%;而出現(xiàn)明顯差異的是短程治療組不用抗菌藥物的天數(shù)多（13.1 d和8.7 d,P<0.001），復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)多耐藥革蘭陰性桿菌感染的病例顯著減少（42.5%和62.0%,P=0.04），但銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。

    評價8項關(guān)于危重患者HAP/VAP的RCT或有計劃的短程與長程治療的對照研究共收集1 703例，其方法學(xué)差異較大，很少有不使用機(jī)械通氣的HAP.7——8 d療程與10——15 d療程比較，28 d期間不用抗菌藥物的天數(shù)相差4.02 d（中位數(shù)，95%CI為2.26——5.78），多重耐藥（MDR）細(xì)菌所致VAP的復(fù)發(fā)率降低（OR值為0.44,95%CI為0.21——0.95）。但短程組非發(fā)酵革蘭陰性桿菌（NF–GNB）所致VAP的復(fù)發(fā)率高于長程組（OR值為2.18,95%CI為1.14——1.16,2項研究共176例），但其他指標(biāo)并無顯著差異。應(yīng)用血清降鈣素原測定指導(dǎo)抗菌藥物停用（3項研究，323例），28 d中不用抗菌藥物的天數(shù)增加（中位數(shù)為2.8 d,95%CI為1.39——4.21），未見不利影響。結(jié)論認(rèn)為，非NF–GNB所致VAP患者7——8 d短程抗菌治療更為適合，但可以采用個體化策略指導(dǎo)停藥。

    三、降鈣素原在肺炎抗菌治療療程決策中的參考價值近年來相當(dāng)多的研究結(jié)果顯示，降鈣素原用于肺炎和膿毒癥等的早期診斷、改善診斷準(zhǔn)確性、評估病情嚴(yán)重性和預(yù)后具有重要輔助價值，特別是指導(dǎo)及時停用抗菌藥、減少抗菌藥物暴露方面明顯優(yōu)于其他生物學(xué)標(biāo)志物。

    國內(nèi)學(xué)者收集國際上8項符合分析標(biāo)準(zhǔn)的下呼吸道感染抗菌治療的RCT研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用降鈣素原指導(dǎo)抗菌藥物治療可顯著減少抗菌藥物的使用與暴露，而不損害患者的安全（病死率無差異），其中一項最大宗1 359例的多中心研究結(jié)果顯示，降鈣素原指導(dǎo)組較對照組抗菌藥物總體使用率降低25.7%——38.7%.

    但關(guān)于降鈣素原的臨床價值仍有爭議。持異議者認(rèn)為，一些RCT研究包括成人危重癥患者的研究存在缺陷，如病例排除率高、定量判讀系統(tǒng)（algorithm）分割過細(xì)、對照組抗菌療程較長、沒有考慮腎功能衰竭對降鈣素原檢測水平的影響、醫(yī)院感染某些常見病原菌如銅綠假單胞菌不適合應(yīng)用降鈣素原定量判讀系統(tǒng)進(jìn)行評價等，因而降鈣素原輔助臨床抗菌藥物應(yīng)用決策的真正價值尚不能肯定。

    總體而言，盡管已有的研究存在一些不足，但降鈣素原可作為細(xì)菌性感染病情評估和抗菌治療的參考（而非***決策）指標(biāo)。降鈣素原臨床應(yīng)用時需要注意排除可能影響測定結(jié)果的宿主自身的病理生理因素，如手術(shù)、創(chuàng)傷（含燒傷）、血液透析、中暑及某些免疫**物（OKT3,TNF–α，IL–2）所致的假陽性；甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、嚴(yán)重腎功能不全可使其濃度增高。此外，血液中降鈣素原含量極微（以ng/ml計），定量判讀系統(tǒng)分組很多，而當(dāng)前降鈣素原檢測方法和技術(shù)很多，敏感性和精準(zhǔn)度差異很大，故必須選擇高度敏感的技術(shù)；重癥患者應(yīng)每天檢測，連續(xù)隨訪。

    四、細(xì)菌性肺炎抗菌藥物短程治療應(yīng)如何選擇

    如前所述，患者對抗菌藥物的治療反應(yīng)雖有一定時序規(guī)律，而對個體來說療程通常是無法預(yù)設(shè)的。短程治療與長程治療的RCT研究結(jié)果顯示，在設(shè)定條件下短程治療是安全的，且有節(jié)約資源、降低抗菌藥物選擇性壓力、防止耐藥等潛在優(yōu)勢，但在臨床的真實世界中抗菌藥物短程治療仍然有待更多實踐。縮短抗菌治療療程是目標(biāo)和方向，在認(rèn)知和實施方面應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)以下幾點。

    1.短程治療一般僅適用于免疫健全宿主敏感菌株的感染。CAP較HAP/VAP可能更適合短程治療，可以通過更細(xì)化的病例分層選擇適合短程治療的HAP/VAP患者。

    2.短程治療通常適用于無并發(fā)癥的輕、中癥肺炎，重癥肺炎應(yīng)視治療反應(yīng)和病原菌等酌定。

    3.短程治療只有在出現(xiàn)早發(fā)性治療反應(yīng)的患者中得到實現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)在臨床病情的動態(tài)觀察中確定抗菌治療的療程。第一步目標(biāo)是經(jīng)抗菌藥物治療達(dá)到臨床穩(wěn)定，按IDSA/ATS指南規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)為：體溫≤37.8 ℃，心律≤100次/min,呼吸頻率≤24/min,收縮壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸空氣時SaO2%≥90%或PaO2≥60 mmHg,能夠口服藥物，精神狀態(tài)正常。主張CAP抗菌治療至少5 d,終止治療前必須有2——3 d無發(fā)熱，沒有或僅有1種CAP相關(guān)的臨床不穩(wěn)定征象。

    4.短程治療必須有一個最短時間的限定，細(xì)菌性CAP最短不少于5 d,HAP/VAP不少于7或8 d.北美和歐洲CAP指南關(guān)于療程的一般推薦為7——14 d,英國推薦7——10 d,而西班牙推薦10——14 d.

    針對不同病原體，肺炎鏈球菌7——10 d;肺炎支原體和肺炎衣原體10——14 d;軍團(tuán)菌多數(shù)推薦10——14 d,也有短至7 d、長達(dá)21 d者；金黃色葡萄球菌和革蘭陰性桿菌14——21 d.針對不同藥物，高劑量左氧氟沙星可以縮短至5 d,阿奇霉素3——5 d,其他則為7——14 d或7——10 d.筆者認(rèn)為，細(xì)菌性CAP在有效抗菌治療下已顯現(xiàn)早發(fā)治療反應(yīng)，即使尚有1種，甚至2種與CAP相關(guān)的不穩(wěn)定征象，如果此時降鈣素原已降至0.25 μg/L或以下，即可停藥，達(dá)到上述指南所推薦療程的低限或更低，便是短程治療。

    5.短程治療受到許多因素的限制，需要多方面評估。早年曾經(jīng)提出實現(xiàn)短程需要考慮的因素包括：（1）宿主：免疫健全、白細(xì)胞數(shù)量足夠、白蛋白正常、水合足夠、依從性好；（2）病原體因素：單一病原體、對抗菌藥物敏感、自發(fā)突變率低、細(xì)胞外病原體、**快；（3）臨床因素：感染灶處于藥物易進(jìn)入部位、非生物膜病、無異物、非威脅生命的重癥感染、非封閉腔隙、感染局部無不利微環(huán)境因素；（4）藥物因素：殺菌劑、起效快、沒有誘導(dǎo)突變特性、穿透性強(qiáng)、能作用于靜止期細(xì)菌、不易受到不利微環(huán)境因素影響。

    這些主要是理論上的，就肺炎來說并不完全符合，有的可能已經(jīng)突破。但是從某種意義上說，短程治療還需要進(jìn)行深入的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)有價值的、新的檢測和評估指標(biāo)，便于臨床合理選擇短程抗菌治療。