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NCCN指南:急性髓系白血病(2015.V1)十

2015-02-12 18:56 閱讀:2202 來源:醫(yī)脈通 作者:學(xué)**涯 責(zé)任編輯:學(xué)海無涯
[導(dǎo)讀] NCCN的AML專家組每年聚集一次更新急性髓系白血?。ˋML)成人患者的診斷和治療建議。這些建議是基于對最近發(fā)表的導(dǎo)致治療顯著改善或出現(xiàn)可能有診斷價值的生物因子新信息的臨床試驗的綜述。

    NCCN的AML專家組每年聚集一次更新急性髓系白血?。ˋML)成人患者的診斷和治療建議。這些建議是基于對最近發(fā)表的導(dǎo)致治療顯著改善或出現(xiàn)可能有診斷價值的生物因子新信息的臨床試驗的綜述。最近幾年取得的最大進(jìn)步是APL患者的治療,它作為理解疾病生物學(xué)怎樣誘導(dǎo)治療的典范。

   【<60歲AML患者的治療】

    鞏固療法

    雖然成功的誘導(dǎo)療法明確了白血病在骨髓的明顯標(biāo)志,使初發(fā)性AML患者的造血作用恢復(fù)正常,但是可能需要額外的緩解后療法來降低殘留異常細(xì)胞至受免疫監(jiān)視的水平。

    自1994年以來,多個(3-4)HiDAC療法療程已經(jīng)成為治療低危或中危細(xì)胞遺傳學(xué)且<60歲患者的標(biāo)準(zhǔn)鞏固療法。這種鞏固療法是以一項比較100 mg/m2, 400 mg/m2, and 3 g/m2劑量阿糖胞苷的CALGB試驗為基礎(chǔ)的。接受3 g/m2劑量阿糖胞苷的患者4年DFS為44%,治療相關(guān)死亡率為5%,嚴(yán)重的神經(jīng)病學(xué)毒性發(fā)生率為12%.盡管初始報道中阿糖胞苷組未打破緩解持續(xù)時間,但是隨后的分析顯示CBF AML 患者5年的RFS為50%,NK-AML患者為32%,其它細(xì)胞遺傳學(xué)種類患者為15%(總體P < 0.001)。

    對于接受HiDAC鞏固治療的患者,CBF AML 患者5年的RFS為78%,NK-AML患者為40%,其它細(xì)胞遺傳學(xué)類型患者為21%.顯而易見地,接受HiDAC緩解后療法的CBF AML患者,KIT突變的出現(xiàn)導(dǎo)致預(yù)后較差。經(jīng)分析,CALGB試驗(n=110)中治療的CBF AML患者中,與野生型KIT患者相比,KIT突變的inv(16)患者5年的復(fù)發(fā)累積發(fā)生率較高(56% vs. 29%;P = 0.05),5年OS率低(48% vs. 68%);在多變量分析中,KIT突變?nèi)匀皇莍nv(16)亞組OS降低的重要預(yù)后因素。

    在t(8;21)患者中,KIT突變也導(dǎo)致5年的復(fù)發(fā)率較高(70% vs. 36%;P = 0.017),但是5年的OS無差異(42% vs. 48%)。CALGB試驗在鞏固階段之后還進(jìn)行了維持化學(xué)療法;但是,并不是所有發(fā)生緩解的患者(55%發(fā)生緩解的患者)在HiDAC鞏固治療之后都接受維持療法。隨后的臨床試驗并沒有將維持療法包含在緩解后療法中。

    最近由于缺少一些化學(xué)療法藥物而提出了怎樣最好的使用阿糖胞苷的問題。HOVON/SAKK研究比較了使用中劑量或HiDAC雙誘導(dǎo)理念作為III期研究中新診斷為AML患者(N=860,年齡18-60歲)誘導(dǎo)/鞏固治療的一部分?;颊唠S機(jī)接受中劑量阿糖胞苷療法(第1療程:阿糖胞苷,200mg/m2/天,共7天+去甲氧基柔紅霉素12 mg/m2/天,共3天;第2療程:阿糖胞苷,1 g/m2/12小時,共6天+安丫啶,120 mg/m2/天,共3天)[12 g/m2 阿糖胞苷]或大劑量阿糖胞苷療法(第1療程:阿糖胞苷,1 g/m2/12小時,共5天+去甲氧基柔紅霉素,12 mg/m2/天,共3天;第2療程:阿糖胞苷,2 g/m2/12小時,共4天+安丫啶,120 mg/m2/天,共3天)[26 g/m2 阿糖胞苷].

    達(dá)到CR的患者接受兩個療程之后都適合接受第三個化學(xué)療法鞏固療程或自體或異體HCT.兩個治療組接受鞏固療程的患者比例相似,接受第三個化學(xué)治療療程的患者為26% vs.27%,接受自體HCT的患者為10%vs.11%,接受異體HCT的患者為27%vs.29%.中劑量組和大劑量組的CR率(80% vs. 82%),5年EFS(34% vs. 35%)或5年OS(40%vs. 42%)無顯著差別。這些結(jié)果與CALGB研究中的HiDAC結(jié)果相似。每組50%以上的患者在接受第2療程時已經(jīng)達(dá)到了CR.兩個治療組5年的復(fù)發(fā)累積發(fā)生率(39% vs. 27%)也相似。

    單倍染色體組型基線患者(n=83)預(yù)后較差,與中劑量亞組相比,大劑量療法可顯著改善5年的EFS(13% vs. 0%;P = 0.02)和OS(16% vs. 0%;P = 0.02)。第1療程之后,大劑量組的3或4級毒性發(fā)生率高于中劑量組(61% vs. 51%: P= 0.005),但是兩組30天的死亡率相同(10%)。這項研究表明2個療程的中劑量阿糖胞苷(1 g/m2/12小時,共6天;總劑量為12 g/m2/療程)為一個鞏固療程可能代替NCCN建議中的3個HiDAC(3 g/m2,6次劑量;共18 g/m2/療程)療程。但是,安丫啶在HOVON/SAKK研究中的重要性目前尚不清楚。

    專家組提供了以下可作為低危細(xì)胞遺傳學(xué)患者(CBF白血病患者,但是沒有KIT突變)鞏固療法的選擇:1)參加臨床試驗;2)3-4療程的HiDAC(種類1)。目前沒有足夠的數(shù)據(jù)來評估異體HCT治療首次緩解的AML患者和臨床試驗之外的低危細(xì)胞遺傳學(xué)患者。數(shù)據(jù)表明,如果不考慮低危細(xì)胞遺傳是初發(fā)性還是治療相關(guān)性,患者的治療緩解相似。但是,發(fā)生KIT突變的低危細(xì)胞遺傳學(xué)患者預(yù)后與中危染色體組型患者更加相似,這些患者應(yīng)考慮參與以分子突變?yōu)槟繕?biāo)的臨床試驗或使用與治療中危組相似的鞏固療法。對于這些患者,精心設(shè)計的復(fù)發(fā)/難治療法(匹配的家屬或URD HCT)應(yīng)當(dāng)作為其治療決策的重要部分。

    專家組成員認(rèn)為,當(dāng)中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者接受鞏固治療時,移植為基礎(chǔ)的治療(匹配的家屬或替代供體異體HCT)或3-4個療程的HiDAC導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險低,DFS較高。雖然2-3g/m2的HiDAC效果較好,1-<2 g/m2范圍劑量可以用于治療不太健康的患者。由于同種異體移植的改善,在臨床試驗以外自體HCT治療中危組的作用逐漸減弱,這擴(kuò)大了家庭成員以外的潛在供體數(shù)量。雖然歐洲臨床試驗設(shè)計仍包含自體移植,NCCN AML專家組一致認(rèn)為自體移植不應(yīng)用于臨床試驗以外的鞏固療法。鼓勵患者參與臨床試驗。

    在之前討論的SWOG/ECOG試驗中,自體HCT組(n=37;59%接受HCT)的中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者5年生存率(從CR開始)為36%,而異體HCT組(n=47;66%接受HCT)為52%.在英國MRC AML 10試驗中,接受異體HCT的中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者(不包括低?;蚋呶<?xì)胞遺傳學(xué))顯著獲益。在這一亞組中,供體組的DFS(50% vs. 39%;P = 0.004)和OS率(55% vs. 44%;P = 0.02)顯著高于無供體組。在上述的EORTC/GIMEMA試驗中,無供體組(n=104;62.5%接受HCT)中危AML患者4年的DFS率為48.5%,而供體組(n=61;75%接受HCT)為45%.復(fù)發(fā)率分別為47%和35%,發(fā)生CR患者的死亡率分別為5%和20%.無供體組和供體組中?;颊叩?年OS率分別為54%和53%.

    這一患者組的其它治療選擇包括臨床試驗或多療程(3-4)的HiDAC鞏固治療。替代療法合并中劑量的阿糖胞苷治療中危疾病患者可能也是合理的。<60歲的NK-AML患者接受4個療程的中劑量或HiDAC(41%)或異體HCT(45%)的5年DFS率相似。此時,沒有證據(jù)可以證明HiDAC(2–3 g/m2)較中劑量(1–<2 g/m2)阿糖胞苷治療中危AML患者的療效優(yōu)越。

    在過去的3-5年里,“正常”細(xì)胞遺傳學(xué)顯示包含伴隨不同風(fēng)險行為的少量分子異常。一項大型德國試驗揭示了NK-AML患者的額外分子預(yù)后標(biāo)記。單獨NPM1 或CEBPA突變的出現(xiàn)改善了患者預(yù)后,是其僅稍小于CBF易位患者,使這些患者歸類為良好風(fēng)險分子異常種類。對于這一亞組患者,多療程HiDAC療法是種類1治療選擇,而且復(fù)發(fā)以前應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)行異體HCT.相比之下,單獨FLT3-ITD突變和NK-AML患者與高危種類患者的前景相似,應(yīng)當(dāng)考慮參與臨床試驗或早期異體HCT.

    在一項評估大量患者ELN風(fēng)險分層的報道中,對于“中度I”風(fēng)險組(包括所有FLT3異常的NK-AML患者和缺少FLT3和NPM1突變的患者)的患者,接受異體HCT的患者RFS較好(94 vs. 7.9個月未接受異體HCT的患者)。最初的試驗將FLT3抑制劑作為誘導(dǎo)或緩解后療法(包括HCT后)的一部分;但是正在研究的藥物顯示只有很小的療效。

    三種被批準(zhǔn)用于治療其它惡性腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在體外有抗FLT3活性——舒尼替尼,索拉非尼和帕納替尼。II期臨床試驗僅評估了索拉非尼治療AML的獲益。索拉非尼聯(lián)合去甲氧基柔紅霉素和阿糖胞苷治療年輕患者的I/II期試驗數(shù)據(jù)顯示CR率改善,尤其是FLT3突變患者;但是,CR持續(xù)時間和OS未顯著改善。索拉非尼聯(lián)合阿扎胞苷的一項較新II期研究顯示這一組合耐受性良好而且可改善生存期。一項隨機(jī),空白對照試驗研究了索拉非尼聯(lián)合化學(xué)療法治療老年AML患者的療效。結(jié)果顯示EFS或OS未得到改善,而且毒性增加。盡管后者研究結(jié)果不明顯,但是研究者進(jìn)行了更大型的使用TKIs治療高危疾病患者的研究。

    專家組強(qiáng)烈建議將臨床試驗作為預(yù)后較差患者的標(biāo)準(zhǔn)療法,其中包括其它NK-AML FLT3異常,診斷時WBC計數(shù)高(>50,000/mcL),或達(dá)到CR需要2個療程的誘導(dǎo)療法。目前沒有足夠的證據(jù)建議索拉非尼作為誘導(dǎo)的一線療法,但是在復(fù)**況下可以考慮這種方法。

    在上述EORTC/GIMEMA試驗中,高危細(xì)胞遺傳學(xué)供體組患者(n=64;73%接受HCT)的4年DFS為43%;這顯著高于無供體組患者(n=94;46%接受HCT)的4年DFS(18%; P = 0.008),雖然無供體組只有大約一半的患者繼續(xù)進(jìn)行預(yù)定的HCT.SWOG/ECOG試驗報道了不良細(xì)胞遺傳學(xué)患者中,異體HCT(n=18;61%接受HCT)和自體HCT患者(n=20;50%接受HCT))的5年生存率分別為44%和13%.此外,自體HCT和接受單一化療鞏固治療的患者生存率相似(13%和15%)。

    專家組一致支持參與臨床試驗或匹配的家屬或URD異體HCT作為高危細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異?;颊叩撵柟摊煼?。在尋找匹配的供體時可能需要HiDAC為基礎(chǔ)的鞏固療法維持緩解。
 


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