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　　橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)，是起源于橫紋肌細(xì)胞或向橫紋肌細(xì)胞分化的間葉細(xì)胞的一種惡性腫瘤，是兒童軟組織肉瘤中最常見的一種，少發(fā)生于成人。胚胎型橫紋肌肉瘤，多發(fā)于8歲前兒童(平均年齡為6歲)，肺泡型橫紋肌肉瘤見于青春期男性(平均年齡為12歲)，多型性橫紋肌瘤最常見于成人，也可見于兒童。橫紋肌肉瘤發(fā)生率次于惡性纖維組織細(xì)胞瘤和脂肪肉瘤，居軟組織肉瘤的第三位。

　　美國St. Jude兒童研究醫(yī)院和華盛頓大學(xué)兒科腫瘤基因組項(xiàng)目的研究人員發(fā)現(xiàn)，提高氧化應(yīng)激(Oxidative Stree, OS)過程的藥物，能殺死生長在實(shí)驗(yàn)室中的橫紋肌肉瘤細(xì)胞，可增強(qiáng)針對這種侵略性的肌肉和其它軟組織腫瘤的化療有效性。這項(xiàng)研究發(fā)表在12月9日的Cancer Cell雜志上。

　　氧化應(yīng)激，是無氧自由基和細(xì)胞代謝的其它副產(chǎn)品在細(xì)胞內(nèi)積累而引起的。這項(xiàng)研究首次提供證據(jù)表明，橫紋肌肉瘤患者，可受益于利用殺死腫瘤細(xì)胞的機(jī)制的藥物，包括市場上和研發(fā)中的藥物。

　　研究人員對13位橫紋肌肉瘤患者的腫瘤和正?；蚪M，進(jìn)行了下一代全基因組測序，得到了研究結(jié)果。并通過對額外37位患者腫瘤進(jìn)行更有針對性的測序，驗(yàn)證了研究結(jié)果。這項(xiàng)分析還提供了關(guān)于腫瘤為什么復(fù)發(fā)的新線索。

　　本文通訊作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)部門的Michael Dyer博士說：“總的來說，復(fù)發(fā)性橫紋肌肉瘤患者的存活率只有17%，而直到現(xiàn)在，我們對腫瘤如何發(fā)展為對治療產(chǎn)生反應(yīng)還一無所知。在臨床上，我們知道，化療會殺死絕大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞。這項(xiàng)分析表明，很小一部分的腫瘤細(xì)胞，懷有不同的遺傳學(xué)改變，而且這些細(xì)胞充當(dāng)了橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)的‘種子’。”

　　根據(jù)這些結(jié)果，St. Jude兒童研究醫(yī)院打算擴(kuò)大包括復(fù)發(fā)性橫紋肌肉瘤和也許其它實(shí)體瘤在內(nèi)的活組織檢查。研究人員說，從復(fù)發(fā)性腫瘤收集組織樣本非常重要，這將使更多的靶向治療變?yōu)榭捎谩?/p>

　　本文的共同作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組研究所主任Richard K. Wilson博士稱：“諸如此類涉及肌肉橫紋瘤的研究，為我們對癌癥如何發(fā)展為對治療產(chǎn)生反應(yīng)的研究，提供了一個(gè)特寫鏡頭。當(dāng)癌癥復(fù)發(fā)時(shí)，它在遺傳上與原發(fā)腫瘤非常相似，但是經(jīng)常有額外的突變，這使得腫瘤細(xì)胞擁有新的策略，能夠在任何針對它們的藥物攻擊下得以存活。這很有意義，但是，如果沒有全基因組測序，這是很難被證明的。”

　　在美國，每年大約有350例橫紋肌肉瘤新病例發(fā)生，使其成為兒童中最常見的軟組織腫瘤。目前的治療方法，能夠治愈超過75%腫瘤沒有廣泛擴(kuò)散的患者。然而，對其他患者來說，預(yù)后更差，包括復(fù)發(fā)性疾病。

　　大約60%的橫紋肌肉瘤患者是胚胎亞型腫瘤，大約25%的患者是肺泡亞型。本研究結(jié)果顯示，這兩個(gè)亞型具有不同的遺傳起源，包括數(shù)量明顯不同的染色體重排、突變和其它基因變異。

　　胚胎型橫紋肌肉瘤比肺泡亞型腫瘤具有更多的基因組變化。該結(jié)果支持“肺泡橫紋肌肉瘤是由單一染色體重排引起”的假說。結(jié)果是**O1基因的一部分與PAX3或PAX7基因融合產(chǎn)生的一個(gè)新基因。

　　在這項(xiàng)研究中，58%的中度或高風(fēng)險(xiǎn)胚胎亞型腫瘤患者，在一些基因中具有突變，包括NRAS、KRAS和HRAS基因，它們構(gòu)成了RAS通路。該通路有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)常是失調(diào)的。在肺泡型橫紋肌肉瘤中沒有發(fā)現(xiàn)RAS通路突變。

　　RAS通路突變，并不是區(qū)別正常和胚胎型腫瘤基因組的唯一變化。Dyer說：“根據(jù)我們在基因組中發(fā)現(xiàn)的突變，有證據(jù)顯示，腫瘤中有高水平的氧化應(yīng)激。”

　　研究人員篩選了200多種藥物和相關(guān)化合物，以發(fā)現(xiàn)對抗來自三位患者的胚胎亞型腫瘤細(xì)胞的藥物活性，他們發(fā)現(xiàn)，最有希望的結(jié)果包括提高腫瘤細(xì)胞中氧化應(yīng)激的藥物。這些藥物能夠殺死腫瘤細(xì)胞，也能夠增強(qiáng)化療的有效性。靶定RAS通路的藥物，表現(xiàn)出很少的抗腫瘤細(xì)胞藥物活性。

　　Dyer說：“這表明，改變腫瘤細(xì)胞對這個(gè)氧化應(yīng)激的操作能力，或提高一點(diǎn)點(diǎn)應(yīng)激，就足以使細(xì)胞邊緣化和死亡。來自患者的原發(fā)腫瘤樣本的藥物篩選結(jié)果，給我們帶來了全新和令人興奮的治療方式。”

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