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　　Notch信號通路廣泛存在于多種組織細胞中，參與細胞的生長、增殖、凋亡等重要生理活動。新近研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路參與多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的發(fā)生發(fā)展，且是影響腫瘤侵襲、耐藥的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)就該通路在MM發(fā)病機制中的研究現(xiàn)狀作一綜述。

　　1 Notch信號通路的組成

　　Notch信號通路是一條進化保守的信號系統(tǒng)，其家族成員較多，其受體和配體均是膜結(jié)合蛋白，Notch信號通路由受體、配體、下游基因及其他效應(yīng)物等構(gòu)成。

　　1.1 Notch受體

　　Notch受體家族是一類結(jié)構(gòu)高度保守的I型跨膜蛋白。哺乳動物Notch受體家族包括Notchl-4，Notch受體包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)（Notch intracellulardomain，NICD）3部分。Notch基因編碼的單鏈跨膜受體蛋白由2 753個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為300 000，胞外亞基包含一組串聯(lián)排列的表皮生長因子和3個家族特異性重復序列（Noteh/LIN12 repeat，LNR）。表皮生長因子是與配體相互作用并激活Notch的序列。LNR位于表皮生長因子的下游，富含半胱氨酸，參與受體異二聚體化時的二硫鍵結(jié)合。γ-分泌酶水解跨膜區(qū)，Notch受體釋放胞內(nèi)區(qū)NICD。胞內(nèi)區(qū)包括RAM序列（RBP-Jκ-associated molecule sequence）、錨蛋白重復序列（Ankyrin repeat，ANK）、多聚谷氨酰胺序列（ployglutamine stretch）、核定位序列以及PEST序列（proline-glutamate-serine-threonine-rich sequence）。RAM結(jié)構(gòu)域參與結(jié)合下游轉(zhuǎn)錄因子CSL[脊椎動物中的CBF1、果蠅中Su（H）及線蟲中Lag-1等轉(zhuǎn)錄因子]，ANK涉及對下游信號的調(diào)節(jié)，與Deltex、Master-rmnd等的結(jié)合部位，對Notch通路起修飾作用。PEST結(jié)構(gòu)域與NICD泛素介導的蛋白酶解相關(guān)。

　　Notch信號通路

　　1.2 Notch配體

　　Notch配體亦為Ⅰ型跨膜蛋白，脊椎動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多個Notch的配體。在哺乳動物中證實有兩個Notch配體家族，分別為與Delta同源性高的Delta樣分子，與Serate同源性高的Jagged。目前發(fā)現(xiàn)的人Notch配體包括Jaggedl-2和Deltal、3、4。Notch配體胞外結(jié)構(gòu)域在進化中高度保守，在配體與受體結(jié)合、激活Notch信號過程中必不可少。

　　1.3 Notch信號通路的激活及其他主要分子

　　Notch信號的激活過程包括鄰近細胞受體與配體識別、受體胞內(nèi)段的剪切、活化受體轉(zhuǎn)入核內(nèi)以及下游效應(yīng)物的激活轉(zhuǎn)錄。當鄰近細胞的Notch配體結(jié)合到Notch受體胞外區(qū)，Notch受體相繼發(fā)生2次蛋白水解。首先，由去整合素金屬蛋白酶（a disinte-grin and a metalloproteinase，ADAM）家族的ADAMlO/Kuz或ADAM 17/TACE切割S2位點，釋放胞外區(qū)；接著，由早老素1/2、Pen-2、Aphl和Nicastrin組成的γ-促分泌酶復合體在S3位點切割并釋放NICD。NICD是Notch受體的活性形式，NICD進入細胞核，其RAM結(jié)構(gòu)域及ANK重復序列與CSL結(jié)合使共抑制復合物解離，并募集骨骼肌腎富集肌醇磷酸酶（skeletal muscle and kidney enriched inositol phospha-tase，SKIP）、智者基因樣1（Mastermind-Iike protein 1，MAMLI）形成三元絡(luò)合物的轉(zhuǎn)錄激活物，通過N端氨基酸殘基與GTGGGAA序列結(jié)合激活下游基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)與細胞增殖、分化、凋亡等密切相關(guān)的基因的表達。CSL蛋白是Notch信號通路中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，此為經(jīng)典的Notch信號通路又稱為CSL依賴途徑。Notchl的靶基因包括Hes、p21、細胞周期蛋白D、細胞周期蛋白依賴性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）、核因子κB結(jié)合蛋白2（nuclear factor related to kappaB binding protein 2，NF-κB2）等，且實驗?zāi)Ｐ妥C實Notch激活型蛋白誘導細胞周期蛋白D1的直接表達，Notch通過基因轉(zhuǎn)錄水平和蛋白一蛋白之間作用調(diào)節(jié)靶基因NF-κB2的表達，對細胞的生長和分化進行調(diào)控。有研究表明Notch還可通過c-myc及白細胞介素-6（IL-6）發(fā)揮作用。此外，Notch信號通路還存在一條不依賴CSL的途徑。最近有研究報道，Notch結(jié)合蛋白Deltex是某些組織特異性非CSL依賴性信號所必需的。

　　總之，Notch信號通路的特點為不需要第二信使及蛋白激酶的參與，直接將相鄰細胞接收的信號傳遞到細胞核，與轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子結(jié)合，進而激活靶基因。這種直接由細胞膜到細胞核的傳遞方式特異性強，對于精確調(diào)節(jié)細胞的分化過程有重要作用。Notch信號通路功能相當復雜，且可基本避免其他信號的干擾，這一看似簡單的核心信號通路，在細胞內(nèi)存在復雜的修飾調(diào)節(jié)機制。共同存在的多種配體，激活Notch可以引發(fā)多種信號，從而通過不同機制調(diào)節(jié)Notch信號，通路任何環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導致疾病的發(fā)生。

　　2 Notch信號通路在MM發(fā)病中的作用

　　MM的發(fā)生發(fā)展與骨髓瘤細胞的異常增殖和骨髓的微環(huán)境密切相關(guān)。新近研究發(fā)現(xiàn)Notch通路參與包括MM在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且是影響腫瘤侵襲、耐藥的關(guān)鍵因素。腫瘤細胞高表達Notch分子，而微環(huán)境中的基質(zhì)細胞表面大量表達Notch配體，其異常表達可造成造血系統(tǒng)惡性增殖性疾病。

　　2.1 Notch1在MM發(fā)病中的作用

　　多種腫瘤與Notch1受體表達異常有關(guān)，檢測MM細胞株及MM患者骨髓標本結(jié)果顯示存在Notch1蛋白的過度表達，初步表明Notch信號與MM發(fā)病相關(guān)。Notch1的活化信號可抑制藥物誘導的細胞凋亡，活化的Notchl可阻斷骨髓瘤細胞的凋亡，而蛋白酶體抑制劑誘導MM細胞株凋亡的同時伴有Notch1表達的降低。Notch1通過磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）-eIF4E途徑抑制mTOR，進一步抑制p53，使細胞具有化療抗性。Xu等研究發(fā)現(xiàn)Notch激活通過促進CD138+骨髓瘤細胞的增殖，加速MM進展，而用γ-分泌酶的特異性抑制劑（γ-secretase inhibitor，GSI）可抑制Notch蛋白胞內(nèi)區(qū)（intracellular domain of Notch，ICN）的釋放，從而特異性抑制Notch信號通路，誘導骨髓瘤細胞的凋亡。GSI主要是通過下調(diào)Hes1基因和上調(diào)促凋亡蛋白Noxa起到細胞毒作用，運用GSI能明顯增強了傳統(tǒng)化療藥（如阿霉素和馬法蘭）的化療作用。新近研究表明，GSI亦能明顯增強蛋白酶體抑制劑硼替佐米的藥物毒性，為臨床聯(lián)合用藥提供有力依據(jù)。

　　以上研究表明在MM發(fā)病中激活的Notch1信號意義非凡，靶向Notch1信號途徑為尋求治療MM的途徑提供了重要的理論基礎(chǔ)。

　　2.2 Notch2在MM發(fā)病中的作用

　　Notch2在CD8與B1細胞株的發(fā)育中起重要作用，有活性的Notch2可使B細胞分化，但在前B細胞階段阻礙B2細胞的成熟，而選擇性促進脂多糖反應(yīng)性B1細胞的分化。有研究發(fā)現(xiàn)軟骨素合酶1（chon-droitin synthase 1，CHSYl）可以調(diào)節(jié)Notch信號，骨髓瘤中Notch2受體可以通過CHSY1、微小RNA處理而下調(diào)，提示CHSYI調(diào)節(jié)Notch信號可能是MM和骨髓微環(huán)境相互作用的新機制。

　　2.3 Notch3、Notch4在MM發(fā)病中的作用

　　Notchl受體在MM中研究較多，而Notch3與Notch4在MM發(fā)生中發(fā)揮作用的證據(jù)較少。但Notch3與Notch4亦是造血微環(huán)境調(diào)節(jié)造血細胞增殖分化的重要信號通路，它們普遍存在于造血干/祖細胞、外周血淋巴細胞等多種細胞表面，參與血液系統(tǒng)多種惡性腫瘤的發(fā)病，如白血病、淋巴瘤等。Notch3亦有引導造血干細胞向T細胞分化的作用，CD4+CD25+T細胞的特征性表現(xiàn)是Notch3的表達。Notch4對干細胞與淋巴系祖細胞的生長發(fā)育有調(diào)節(jié)作用，在阻礙細胞分化與提高造血干/祖細胞增生能力中起重要作用。

　　2.4 Notch信號通路與其他信號分子在MM發(fā)病中的相互作用

　　Notch信號通路與其他重要信號通路間存在相互聯(lián)系，其作用比較廣泛。Notch信號通路可以激活PBK信號通路，使Akt絲/蘇氨酸激酶磷酸化。Iqbal等研究表明，PBK信號通路的激活可促使骨髓瘤細胞的增殖，p53和p21蛋白表達增加。Notch信號通路與Wnt信號通路亦有聯(lián)系，目前國外有研究已證實了Wnt信號通路在多種MM細胞株及MM患者骨髓中顯著激活。

　　3 結(jié)語

　　Notch信號通路與MM的發(fā)生具有密切的聯(lián)系，骨髓瘤細胞和骨髓瘤基質(zhì)細胞表達大量Notch受體和配體，激活Notch信號通路對骨髓瘤的發(fā)生和耐藥起重要作用，因此，Notch信號通路成為骨髓瘤治療的候選新靶點。目前阻斷Notch信號通路策略分為選擇性和非選擇性兩類，選擇性抑制Notch受體，包括應(yīng)用反義RNA、RNA干擾和單克隆抗體，在體外及動物實驗中證實有抑瘤作用，針對不同型別Notch的小分子抑制物研究也頗具吸引力，非選擇性抑制劑包括Notch封閉劑、GSI、胞內(nèi)MAML1顯性負相抑制物等。選擇性和非選擇性抑制治療策略各有其優(yōu)點，前者特異性強，毒性小，不易產(chǎn)生耐藥；后者亦有其優(yōu)勢，因腫瘤細胞常表達多種Notch受體，某些情況下非選擇性抑制Notch表達的抑制劑可能更具臨床實用價值?？傊贛M治療中抑制Notch信號通路的方案選擇及具體作用值得進一步深入研究。