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    獲得性免疫耐受是移植免疫學(xué)家Bob Good所提出的最著名的理論之一。該理論指出：移植物的成功植入與白細(xì)胞嵌合依賴的供者特異性耐受有關(guān)，維持穩(wěn)定的移植物功能所需的免疫抑制劑的劑量可以直接反應(yīng)耐受的程度。自從Billingham、Medawar及Main等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)同種異體移植物的耐受與供者白細(xì)胞嵌合程度高度相關(guān)以來(lái)，實(shí)現(xiàn)獲得性免疫耐受已經(jīng)成為臨床移植醫(yī)生所追求的最終夢(mèng)想。本文重點(diǎn)討論獲得性免疫耐受的機(jī)制及臨床意義。

    1 獲得性免疫耐受的發(fā)現(xiàn)

    1.1 來(lái)自早期移植受者的免疫耐受現(xiàn)象
    早在1963年，科羅拉多大學(xué)的研究報(bào)告就指出：腎同種異體移植排斥反應(yīng)是高度可逆的，而非以前所認(rèn)為的無(wú)法挽回。排斥反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)被認(rèn)為是可變的獲得性耐受。丹佛移植中心在1962-1963年完成的46例親屬間同種異體腎移植中，9例受者的移植物有40年的功能。其中7例在完全停用免疫抑制劑后的7～40年內(nèi)沒(méi)有發(fā)生排斥反應(yīng)。目前仍有8例受者健在，其移植腎有功能的時(shí)間已經(jīng)超過(guò)了42年，成為世界上生存時(shí)間最長(zhǎng)的有功能移植物。
    在肝移植受者中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。某些肝移植受者已經(jīng)連續(xù)30年完全不使用免疫抑制劑。在日本，上述情況經(jīng)常發(fā)生在供肝來(lái)源為父母，并且術(shù)后免疫抑制劑用量極低的移植受者中。事實(shí)上，在20世紀(jì)60年代所進(jìn)行的一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中就發(fā)現(xiàn)了這種自發(fā)的免疫耐受現(xiàn)象。例如：在用不相關(guān)的遠(yuǎn)系雜交狗作為供者和受者的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)移植后硫唑嘌呤治療限制在120 d時(shí)，長(zhǎng)期或終生的肝臟移植物的存活比腎臟移植物更常見(jiàn)。利用雜種豬進(jìn)行的肝移植證實(shí)有20%的受者不經(jīng)過(guò)任何治療仍然獲得了移植肝的終身存活。近交系大鼠及小鼠肝移植受者中也出現(xiàn)了自發(fā)耐受。

    1.2 免疫抑制劑與自發(fā)免疫耐受
    免疫抑制劑的臨床應(yīng)用在很大程度上促進(jìn)了器官移植的發(fā)展。1962-1963年，丹佛移植中心采用硫唑嘌呤輔以強(qiáng)的松治療，使多數(shù)活體同種異體腎移植受者生存期超過(guò)了1年。這在移植史上無(wú)疑是一個(gè)里程碑。然而該免疫抑制方案以硫唑嘌呤為單一基礎(chǔ)用藥，僅僅在需要時(shí)才使用強(qiáng)的松，因此仍有15%的移植腎發(fā)生不可逆的排斥反應(yīng)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，各移植中心從1964年開(kāi)始在服用硫唑嘌呤的同時(shí)常規(guī)加用大劑量強(qiáng)的松。
    環(huán)孢素A和他克莫司最初僅作為單一藥物應(yīng)用于臨床，在治療突發(fā)排斥反應(yīng)時(shí)才臨時(shí)加用類固醇藥物。抗人淋巴細(xì)胞球蛋白在1966年首次使用時(shí)，通常只用于預(yù)處理，或在移植后作為強(qiáng)的松的替代品用于治療對(duì)激素耐受型的排斥反應(yīng)。為了進(jìn)一步降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率，多聯(lián)免疫抑制方案開(kāi)始廣泛使用。上述藥物的劑量明顯加大以進(jìn)行預(yù)防性的免疫抑制。
    多聯(lián)免疫抑制方案的應(yīng)用使得急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率顯著下降，幾乎不再成為影響移植物長(zhǎng)期存活的主要因素，受者及移植物均獲得了較好的短期和中期的生存率。但也有諸多局限性，慢性排斥反應(yīng)和長(zhǎng)期使用免疫抑制劑所帶來(lái)的毒副作用一度成為困擾人們的難題。特別需要指出的是，在早期的器官移植受者中常見(jiàn)的、可以完全停用免疫抑制劑的耐受現(xiàn)象幾乎再也見(jiàn)不到了。

    2 獲得性免疫耐受的機(jī)制探討

    2.1 實(shí)質(zhì)器官植入的可能機(jī)制
    實(shí)質(zhì)器官移植和骨髓移植之間的差異給學(xué)者們提出了兩個(gè)問(wèn)題：
    （1）為什么在看起來(lái)似乎違背了所有的免疫學(xué)原則的情況下，幾乎所有的實(shí)質(zhì)器官移植卻是可行的？
    （2）實(shí)質(zhì)器官植入與耐受之間究竟有什么關(guān)系？
    這成了當(dāng)時(shí)生物學(xué)上的兩個(gè)難題。導(dǎo)致這一困難的根本原因是實(shí)質(zhì)器官植入無(wú)法用常見(jiàn)于小鼠移植耐受模型和臨床骨髓移植中的供者白細(xì)胞嵌合機(jī)制來(lái)解釋。學(xué)者們紛紛就這一現(xiàn)象提出了一些潛在的可能機(jī)制。
    2.1.1 免疫忽視：1968年，Clyde Barker與Rupert Billingham報(bào)道了將供者皮膚移植到受者的一塊除去了淋巴管但保留有血管蒂的皮瓣上，移植的皮膚沒(méi)有被排斥。這個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)揭示，至少存在一種途徑可以使同種異體移植物逃避免疫反應(yīng)。也就是說(shuō)，宿主免疫系統(tǒng)不能識(shí)別沒(méi)有與宿主淋巴樣組織接觸的抗原?；诳寺『慕咔宄墨@得性耐受假說(shuō)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是：除非抗原與淋巴樣組織接觸，否則不能發(fā)生免疫激活。直到25年以后Barker和Billingham才真正證實(shí)了上述結(jié)論。這是因?yàn)樵谝浦材Ｐ椭凶柚挂苿?dòng)抗原（如白細(xì)胞）與宿主的淋巴樣器官接觸是非常困難的。
    2.1.2 克隆耗竭清除：我們?cè)?969年就提出假說(shuō)，認(rèn)為肝臟或其他任何器官移植成功的主要機(jī)制是克隆耗竭清除。我們還提出需要或不需要免疫抑制劑的同種異體移植物植入的延長(zhǎng)是可變耐受的一種形式。即使上述假設(shè)都是正確的，但要使它們成為可信的，還有很多環(huán)節(jié)需要彌補(bǔ)。與免疫忽視一樣，克隆耗竭清除僅僅成為一個(gè)理論。直到20世紀(jì)90年代早期，它的存在和重要性才得以證實(shí)。

    2.2 供者白細(xì)胞遷移在器官植入與耐受中的作用
    1969年，有學(xué)者采用男性供肝的女性肝移植受者進(jìn)行了染色體核型分析，發(fā)現(xiàn)移植100 d后，移植肝的肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞仍保留供者的性別（男性），而大多數(shù)骨髓源性的過(guò)客白細(xì)胞則被受者（女性）細(xì)胞所替代。盡管這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，但學(xué)者們?nèi)哉J(rèn)為這種白細(xì)胞嵌合現(xiàn)象僅存在于肝移植中。直到1992年，學(xué)者們才發(fā)現(xiàn)其他類型的器官移植受者體內(nèi)也存在多譜系供者白細(xì)胞微嵌合現(xiàn)象?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，實(shí)質(zhì)器官移植和骨髓移植在本質(zhì)上是一樣的，僅僅在供者和受者細(xì)胞比例上有所不同。
    在上述兩種類型的移植受者中，存活的少量細(xì)胞群顯然是移植術(shù)后前幾天經(jīng)歷雙重免疫反應(yīng)后幸存的造血祖細(xì)胞或多能干細(xì)胞的后代。我們推測(cè)移植物的植入發(fā)生在共存的供者和受者相互反應(yīng)導(dǎo)致彼此克隆耗竭和周圍克隆清除之后。白細(xì)胞的遷移分為兩個(gè)階段：第一階段，供者白細(xì)胞選擇性的遷移到發(fā)生免疫反應(yīng)的宿主淋巴組織中；第二階段為1～3周后，此時(shí)細(xì)胞已經(jīng)逃避了初次的免疫破壞并轉(zhuǎn)移到皮膚和其他非淋巴部位。第二階段通常在30～50 d后結(jié)束，最終可以達(dá)到不同程度的白細(xì)胞嵌合。
    在此統(tǒng)一的耐受模式下，先前所討論的實(shí)質(zhì)器官移植自發(fā)耐受模型中的器官植入可以很自然的與下列現(xiàn)象聯(lián)系起來(lái)：1945年Ray Owen所觀察到同卵雙生牛自然耐受現(xiàn)象；從1953年開(kāi)始Billingham、Brent和Medawar等觀察到小鼠獲得性耐受現(xiàn)象；Bob Good觀察到異種共生模型等。

    2.3  移植耐受與感染耐受的相似性
    無(wú)論是感染，還是任何一種移植，針對(duì)非細(xì)胞疾病性微生物和異體移植物的破壞性免疫總是相同的。在移植耐受和感染耐受假說(shuō)中，正是這種高度特異的適應(yīng)性免疫反應(yīng)導(dǎo)致了異體移植物和感染病原體的耗竭和清除。在感染和移植模型中所得的研究結(jié)論被歸納為：抗原的遷移和分布決定了針對(duì)感染、腫瘤、異種或異體移植物的免疫反應(yīng)的發(fā)生。上述免疫反應(yīng)的最終結(jié)果取決于進(jìn)入宿主淋巴器官中可移動(dòng)抗原的數(shù)量與在淋巴部位誘導(dǎo)的抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)量之間的平衡。其免疫反應(yīng)結(jié)果為以下幾種情況。
    2.3.1 不反應(yīng)：如果病毒分布于非淋巴部位，或通過(guò)淋巴外途徑進(jìn)行擴(kuò)散（如人乳頭狀瘤病毒），則不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)（免疫忽略）。在移植領(lǐng)域也存在類似的情況，如將甲狀旁腺及其他內(nèi)分泌組織移植于非淋巴部位，或?qū)⑸鲜鼋M織置于過(guò)濾小室內(nèi)，只允許營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和激素分子通過(guò)，不允許供者和受者細(xì)胞通過(guò)。用于整個(gè)器官或造血淋巴增殖細(xì)胞移植的、純粹的或占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位的免疫忽略仍然是一個(gè)難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。
    2.3.2 “完全攜帶者”狀態(tài)：如果病毒的快速擴(kuò)散不能被病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)所控制，那么免疫反應(yīng)會(huì)被耗竭和清除，最終導(dǎo)致疾病攜帶狀態(tài)。這種無(wú)癥狀的“完全攜帶者”與出現(xiàn)近乎完全的淋巴造血細(xì)胞嵌合的理想骨髓移植受者很相似。
    2.3.3 疾病控制與移植排斥：在多數(shù)感染實(shí)驗(yàn)中，通常有足夠數(shù)量的病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞被誘導(dǎo)出來(lái)。如果病毒被完全清除，那么免疫反應(yīng)就會(huì)停止并且不能產(chǎn)生T細(xì)胞記憶。這與器官移植物的排斥反應(yīng)將移植物中散布的遷移細(xì)胞完全清除的情形很相似。然而，這種將病毒完全清除的情況在感染模型中幾乎是見(jiàn)不到的。相反，通常少量的活性病毒會(huì)殘留在較少與宿主效應(yīng)器結(jié)構(gòu)相接觸的非淋巴部位中。殘留的病毒可以從這些部位周期性地遷移到宿主淋巴器官?gòu)亩鴮?dǎo)致持續(xù)的病毒特異性免疫反應(yīng)。這種持續(xù)進(jìn)行的病毒特異的保護(hù)性免疫反應(yīng)與器官移植失敗后殘留的微嵌合所導(dǎo)致的抗原呈遞狀態(tài)很相似。一旦在器官移植受者中建立了微嵌合，要想徹底清除供者淋巴細(xì)胞則是非常困難的。
    持續(xù)的移動(dòng)性抗原實(shí)際上是一把雙刃劍。在某些感染模型中，非淋巴部位與淋巴部位之間極少量的病毒遷移就可以維持最初誘導(dǎo)的耗竭清除狀態(tài)。因此無(wú)論在有無(wú)免疫抑制保護(hù)傘的情況下，耐受僅僅意味著移動(dòng)性抗原超過(guò)了抗原反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)。盡管高水平的嵌合標(biāo)志著出現(xiàn)耐受的幾率會(huì)增加，但兩者之間并沒(méi)有一個(gè)可以換算的公式。因此白細(xì)胞嵌合是移植耐受的必要條件，但兩者并不等同。按照這種觀點(diǎn)，所有的實(shí)驗(yàn)和臨床移植所導(dǎo)致的結(jié)果都與感染結(jié)果類似。進(jìn)而言之，所有免疫抑制依賴性或非依賴性的異體移植物長(zhǎng)期存活，都與感染性疾病攜帶狀態(tài)相似。

    3 獲得性免疫耐受的臨床意義

    可移動(dòng)抗原與抗原特異性T細(xì)胞之間的平衡控制著免疫反應(yīng)的發(fā)生。這一簡(jiǎn)單概念對(duì)臨床治療有著重要的意義。通過(guò)免疫抑制下調(diào)同種T細(xì)胞反應(yīng)將這種平衡向抗原的方向傾斜，是器官移植的基本手段。其所付出的代價(jià)就是機(jī)體喪失了對(duì)感染和惡性腫瘤的監(jiān)控能力。

    來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷拇罅垦芯勘砻?，通過(guò)增加輸入的供者白細(xì)胞數(shù)量可以改善移植物的存活情況。然而大量臨床研究顯示聯(lián)合輸入供者白細(xì)胞的效果并不盡如人意。移植后過(guò)度的免疫抑制治療可能是導(dǎo)致該療法失敗的原因。事實(shí)上，目前被世界廣泛應(yīng)用于傳統(tǒng)器官移植的免疫抑制不利于誘導(dǎo)耐受。我們認(rèn)為強(qiáng)力的免疫抑制大大降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，使得免疫耐受形成過(guò)程中所需要的供者白細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的克隆激活、耗竭和清除等環(huán)節(jié)不再存在。其結(jié)果就是術(shù)后前幾周有機(jī)會(huì)誘導(dǎo)耐受的惟一“窗口”被縮小。我們建議在所有傳統(tǒng)的和聯(lián)合白細(xì)胞移植的器官移植受者中，同時(shí)或部分采用下述兩種方法來(lái)避免上述不令人滿意的結(jié)果。

    3.1 降低移植后免疫抑制
    在自發(fā)耐受的器官移植實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，不需要做任何治療。因?yàn)榭构┱叻磻?yīng)微弱到已經(jīng)無(wú)需清除供者抗原，供者抗原已經(jīng)被耗竭和清除。隨后這種清除耐受通過(guò)微嵌合來(lái)維持。在其他嚙齒動(dòng)物中，通過(guò)短時(shí)間的使用單一免疫抑制劑可以將普通的排斥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榻K身耐受。然而在非近交系的人類中，組織相容性和其他因素使得難以預(yù)測(cè)該療法的效果。

    3.2 受者預(yù)處理
    通過(guò)在供者抗原到達(dá)前降低機(jī)體免疫反應(yīng)力的方式來(lái)清除抗供者反應(yīng)是容易的，同時(shí)也是高度特異性的。在骨髓移植中通過(guò)術(shù)前進(jìn)行破壞或清除細(xì)胞來(lái)進(jìn)行受者預(yù)處理，但是存在移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)。采用抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白或其他淋巴耗竭性抗體來(lái)進(jìn)行受者預(yù)處理被認(rèn)為是一種有效果、比較溫和的方式，并且降低了發(fā)生移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)。