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    作者：李青，武劍

    腦卒中已經(jīng)成為我國居民死亡的主要原因，發(fā)病率居世界首位，其高發(fā)病率、高病殘率和高病死率嚴重影響我國居民生活質(zhì)量，因此對腦卒中的預(yù)防和治療刻不容緩。由于人種差異，我國和日本的腦卒中患者較西方人種更易受高血壓的影響。近50年來，我國共進行4次大規(guī)模的高血壓患病率調(diào)查，其結(jié)果顯示，高血壓患病率逐年升高，由1958年的5%升至2002年的18.80%,目前我國約有200x106例高血壓患病人群，每5名成人中即有1例高血壓患者。高血壓是腦卒中的主要病因，約有80%的腦卒中與高血壓相關(guān)，控制其他危險因素后，收縮壓每升高10mmHg（1mmHg=0.133kPa）、腦卒中發(fā)病相對危險增加49%,舒張壓每增加5mmHg、腦卒中發(fā)病相對危險增加46%.由此可見，控制血壓是減少腦卒中發(fā)病率、病殘率和病死率的重要基石。近60年來，醫(yī)學(xué)界對于血壓的認識逐漸提高，由此對腦卒中的影響也發(fā)生了重要變化。

    20世紀：明確高血壓與血管事件間的關(guān)系

    血壓升高致腦卒中風(fēng)險增加

    早在1932年，Gunewardene即對血壓水平與腦卒中發(fā)病的關(guān)系進行分析：對150例腦卒中患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血壓水平均較高，尤其是舒張壓均高于115mmHg.20世紀40——50年代，在肺炎、結(jié)核病、流行性感冒等傳染病逐漸得到控制后，血管性疾病的發(fā)病率逐漸升高，其中心血管疾病一度成為美國人的頭號死亡***，由于當(dāng)時不明其發(fā)病原因，使醫(yī)學(xué)界束手無措。1948年，美國Framingham心臟研究（FHS）開始對血管性疾病進行流行病學(xué)研究，經(jīng)過10年探索，確立了高血壓為心血管疾病發(fā)病的重要危險因素，但直至1970年方闡明高血壓與腦卒中之間的關(guān)系。經(jīng)過30余年在不同地區(qū)和不同人種中的印證，于2002年發(fā)表了前瞻性Meta分析：對來自全球61個國家的1x106名年齡40——89歲人群進行平均為期12.70年的隨訪觀察顯示，診室收縮壓或舒張壓與腦卒中風(fēng)險呈連續(xù)、***、直接的正相關(guān)關(guān)系；若診室血壓為115/75——185/115mmHg,收縮壓每升高20mmHg或舒張壓每升高10mmHg,腦卒中并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險即成倍增加。2003年發(fā)表的亞太地區(qū)隊列研究協(xié)作組（APCSC）Meta分析顯示，亞洲人群診室血壓升高與腦卒中的關(guān)系較澳大利亞人和新西蘭人更為顯著。

    降壓治療可降低腦卒中發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險

    （1）降壓治療與腦卒中一級預(yù)防：自20世紀70年代明確高血壓與腦卒中之間的關(guān)系后，高血壓預(yù)防與治療陸續(xù)開展，至80年代，開始圍繞高血壓的治療觀察腦卒中及其他血管事件的發(fā)生。上海老年高血壓硝苯地平試驗（STONE）是我國開展最早的臨床研究，其結(jié)果顯示，針對高血壓患者進行降壓治療，可使臨床事件減少60%.1998年開展的中國老年收縮期高血壓試驗（Syst-China）的目標人群為60歲以上的單純收縮期高血壓患者，予以尼群地平治療2年后，與對照組相比，尼群地平組患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險下降38%.醫(yī)學(xué)研究學(xué)會輕型高血壓治療試驗（MRC-MH）和瑞典老年高血壓研究（STOP-H）亦提示降低血壓可以顯著減少腦卒中發(fā)生率。2003年，APCSC研究表明，收縮壓每降低10mmHg,60歲以下的高血壓患者發(fā)生腦卒中之風(fēng)險即可降低54%、60——69歲患者降低36%、70歲以上患者降低25%,且以亞洲人群獲益最為顯著。美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七次報告（JNC7）綜合既往各項大型有關(guān)高血壓的臨床研究和Meta分析，明確提出降壓治療可使高血壓患者腦卒中事件減少35%——45%,其中腦卒中獲益大于心血管事件。明確降壓治療對腦卒中有益后，研究者又將目光聚焦在不同抗高血壓藥物對血管事件的預(yù)防與治療作用的比較：老年收縮期高血壓項目（SHEP）主要以利尿劑作為觀察藥物，結(jié)果顯示，利尿劑可使腦卒中發(fā)生風(fēng)險降低23%;降壓治療試驗協(xié)作組（BPLTTC）的匯總分析分別對新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和鈣通道阻斷劑（CCB）與傳統(tǒng)抗高血壓藥物的心血管保護作用進行比較，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可使腦卒中發(fā)生風(fēng)險降低30%;盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點試驗（ASCOT）顯示，氨氯地平降低腦卒中風(fēng)險的效果明顯優(yōu)于β受體阻斷劑。此外，我國2005年發(fā)表的非洛地平降低并發(fā)癥（FEVER）研究結(jié)果表明，氫**與鈣通道阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低高血壓患者腦卒中之發(fā)生率和病死率，其療效優(yōu)于氫**單藥治療。

    《中國高血壓防止指南（2010年修訂版）》指出：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）、鈣通道阻斷劑、利尿劑和β受體阻斷劑等抗高血壓藥物均可作為治療高血壓的初始和長期藥物，但需根據(jù)危險因素、亞臨床靶器官損害和合并臨床狀況制定個體化治療方案。2003和2007年歐洲高血壓學(xué)會（ESH）/歐洲心臟病學(xué)會（ESC）高血壓指南均指出：降壓治療帶來的獲益歸因于降壓治療本身，不同抗高血壓藥物對不同原因轉(zhuǎn)歸的影響相似或僅存在微小差別。鑒于我國目前開展的臨床試驗主要以二氫吡啶類鈣通道阻斷劑作為腦卒中一級預(yù)防藥物，而且高血壓指南對于腦卒中一級預(yù)防也以鈣通道阻斷劑為主，但仍需個體化治療方案，排除相關(guān)禁忌證。

    （2）降壓治療與腦卒中二級預(yù)防：對于已罹患腦卒中的患者，我國1995年發(fā)表的腦卒中后降壓治療研究（PATS）以既往有腦卒中（70%為缺血性卒中）或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史患者作為觀察對象，予以利尿劑吲達帕胺治療，其結(jié)果表明：吲達帕胺（2.50mg/d）組患者血壓降低5/2mmHg、腦卒中發(fā)生率降低29%,且療效明顯優(yōu)于安慰劑組。2001年發(fā)表的培哚普利預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)研究（PROGRESS）共納入來自亞洲、澳大利用或培哚普利單藥治療均可使腦卒中再發(fā)風(fēng)險總體降低28%,其中培哚普利聯(lián)合吲達帕胺的降壓效果顯著優(yōu)于培哚普利單藥治療；進一步亞組分析表明，來自中國和日本等亞洲國家的患者腦卒中風(fēng)險下降幅度更為明顯。2005年發(fā)表的一項有關(guān)二級預(yù)防研究即依普沙坦與尼群地平降低腦卒中后發(fā)病率和病死率的比較（M0SES）研究，通過比較鈣通道阻斷劑與血管緊張素II受體阻斷劑療效而觀察腦卒中后血壓達標和血管事件復(fù)發(fā)、全因死亡情況，結(jié)果顯示兩種藥物均可降低血壓，且使腦卒中復(fù)發(fā)事件明顯減少。目前，腦卒中二級預(yù)防藥物試驗的證據(jù)雖不如一級預(yù)防充分，但就現(xiàn)有研究結(jié)果而言，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑均可有效降低腦卒中的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。

    21世紀：全面衡量各時間段血壓水平以探討腦卒中降壓治療新策略診室血壓的局限性

    21世紀，對于高血壓的研究不再局限于明確血壓與血管事件的關(guān)系，亦不再拘泥于診室血壓的測量。盡管大量研究業(yè)已證實診室血壓與腦卒中、心血管之間存在明確的因果關(guān)系，但仍有許多研究者認為，診室血壓存在局限性，不能代表特殊人群的血壓水平，如白大衣高血壓（WCH）、隱匿性高血壓（MH）或直立性低血壓人群。臨床醫(yī)師常高估白大衣高血壓的危險分級和腦卒中風(fēng)險，事實上，白大衣高血壓患者發(fā)生血管事件的風(fēng)險與正常人群相近；但其低血壓發(fā)生率明顯高于正常人群。隱匿性高血壓患者發(fā)生血管事件的發(fā)生率與持續(xù)性高血壓患者相似，約為正常人群的2倍，但卻得不到相應(yīng)治療。直立性低血壓定義為站立3分鐘，收縮壓下降20mmHg以上或舒張壓下降10mmHg以上。由于直立性血壓測量的不便和中國國情的特殊性，門診患者數(shù)目龐大，臨床醫(yī)師不能為所有患者進行直立性血壓測量，使直立性低血壓之陽性檢出率偏低，有臨床證據(jù)表明，直立性低血壓為血管事件和全因死亡的重要預(yù)測因素。

    診室外血壓的測量方法及臨床意義

    （1）診室外血壓測量方法：鑒于診室內(nèi)血壓測量的局限性，診室外血壓測量逐漸體現(xiàn)出其重要性。診室外血壓測量可提供大量血壓數(shù)據(jù)，更接近血壓的真實測值，相對于診室血壓更真實、可靠。診室外血壓既可避免白大衣高血壓，又能及時發(fā)現(xiàn)隱匿性高血壓、直立性低血壓，尤其是家庭血壓監(jiān)測（HBPM）可連續(xù)測量數(shù)日、數(shù)月乃至數(shù)年的血壓變異。目前，診室外血壓測量主要通過24小時動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）或家庭血壓監(jiān)測獲得。2013年，ESH/ESC高血壓指南進一步強調(diào)家庭血壓監(jiān)測的重要意義。

    （2）診室外血壓監(jiān)測的臨床意義：①24小時動態(tài)血壓監(jiān)測。2000年，日本發(fā)表的Ohasama研究是首項關(guān)于動態(tài)血壓監(jiān)測與癥狀性腦卒中關(guān)系的研究，共納入1464例既往無癥狀性腦卒中病史患者，結(jié)果顯示，基線動態(tài)血壓監(jiān)測與腦卒中風(fēng)險呈線性關(guān)系，而且預(yù)測能力強于診室血壓，對于單純收縮期高血壓和混合性高血壓患者，最終結(jié)論相似。由此提出假設(shè)：是否控制好24小時動態(tài)血壓即可更有效降低腦卒中風(fēng)險，且其效果優(yōu)于單純控制診室血壓。對于24小時動態(tài)血壓監(jiān)測獲得的龐大數(shù)據(jù)，可否從中發(fā)現(xiàn)與腦卒中風(fēng)險更為密切的數(shù)值，從而將降壓治療重點轉(zhuǎn)移至一天內(nèi)的某一時段。Pickering等對近年國際上隊列研究獲得的24小時動態(tài)血壓監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析，指出日間血壓和夜間血壓均為腦卒中的***危險因素，其中夜間血壓預(yù)測能力強于日間血壓，正常情況下，夜間血壓降低，血壓曲線呈“杓”形變化，夜間血壓較日間血壓平均下降10%——20%;然而對于高心血管病風(fēng)險患者，以及既往有腦卒中和心臟病史的患者而言，夜間血壓降低并不明顯，甚至高于日間平均血壓。對于既往存在高血壓但未發(fā)生心腦血管病的患者，夜間血壓下降幅度較小者血管事件發(fā)生率高于夜間血壓下降幅度明顯者。老年患者除夜間血壓下降幅度小于正常人群，而且夜間血壓下降幅度超過正常人群者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險也會相應(yīng)增加。關(guān)于24小時動態(tài)血壓監(jiān)測提供的晨峰血壓測值，目前的各項研究結(jié)果尚不統(tǒng)一。歐洲老年收縮期高血壓試驗（Syst-Eur）結(jié)果顯示，晨峰血壓升高與心血管事件降低有關(guān)；然而另三項大型臨床試驗所得結(jié)論恰好相反，認為晨峰血壓升高與腦卒中發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，其中Ohasama研究顯示，晨峰血壓升高與腦出血關(guān)系密切。鑒于此，關(guān)于晨峰血壓與腦卒中風(fēng)險的關(guān)系尚待更多隨機對照臨床試驗進一步證實。②家庭血壓監(jiān)測。家庭血壓監(jiān)測雖不能提供24小時血壓變化，但可以通過不同時間點的測量提供長時間的血壓變化。2010年，Rothwell等發(fā)表在Lancet的關(guān)于進一步分析ASCOT試驗氨氯地平組和阿替洛爾組心腦血管事件差異的觀點引起廣泛關(guān)注。ASCOT試驗對既往有高血壓病史的患者分別予氨氯地平或阿替洛爾，每3——6個月隨訪1次，平均隨訪5年。其結(jié)果顯示，氨氯地平組患者致死性和非致死性心腦血管事件發(fā)生率明顯低于阿替洛爾組，但兩組患者平均血壓差異不足以解釋結(jié)果的差異性。Rothwell等通過比較兩組患者隨訪期間血壓變異性，得出一個有趣的結(jié)論，即氨氯地平組隨訪期間血壓變異明顯低于阿替洛爾組，并以此來解釋兩組患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險的差異性。此后，不同研究者就不同研究對象探討血壓變化與腦卒中風(fēng)險間的關(guān)系，其中絕經(jīng)后女性、腎臟疾病患者均得到相似結(jié)論。急性腦出血強化降壓II期試驗（INTERACT-2）結(jié)果也顯示腦出血患者血壓變異性與不良預(yù)后的相關(guān)性。目前，關(guān)于血壓的概念已不僅局限于單純血壓測量，血壓的整體變化趨勢同樣體現(xiàn)了其與眾不同的地位，因此，家庭血壓監(jiān)測應(yīng)運而生。

    21世紀以來，研究者們將目光由診室血壓轉(zhuǎn)向診室外血壓，并探究其與血管事件風(fēng)險間的關(guān)系。診室外血壓監(jiān)測作為診室血壓的重要補充，彌補了診室血壓的自身局限性，便于臨床醫(yī)師了解和掌握患者血壓水平，更加準確地評價血管事件風(fēng)險，對抗高血壓藥物的治療效果有更全面的認識。然而，目前關(guān)于血壓監(jiān)測仍有多項指標尚在探索中，如血壓變異性、晨峰血壓等，鑒于各項研究結(jié)果尚未統(tǒng)一，尚待更多的隨機對照臨床試驗加以證實。

    未來：全面控制血壓，遏制腦卒中“井噴”

    隨著近50年來醫(yī)學(xué)界對血管事件病因的探索，高血壓作為腦卒中的一項重要可干預(yù)因素，已不容置疑，然而高血壓低診斷率、低知曉率、低控制率嚴重制約了腦卒中發(fā)病率、病死率的降低。醫(yī)學(xué)界不遺余力地通過各種方法全面了解高血壓，期望通過對人群血壓水平的控制，遏制目前腦卒中“井噴”之景。未來之路，除了臨床醫(yī)師的努力，更需患者及其家屬的配合，在提高高血壓診斷率、知曉率和控制率的基礎(chǔ)上，更加注重血壓的長期診室外監(jiān)測，進一步減少腦卒中發(fā)病率和病死率。

    作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京市腦重大疾病研究院腦卒中研究所

   來源：中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志2015年1月第15卷第1期