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    近期發(fā)表于柳葉刀的一篇評(píng)論，論述了2014年特發(fā)性纖維化治療的熱點(diǎn)，我們一起來(lái)看下吧。

    在2014年，在隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，治療特發(fā)性纖維化的兩種藥物首次顯示可延緩肺功下降。在INPULSIS研究中的nintedanib和ASCEND研究中的pirfenidone療效相似。第52周，與安慰劑相比，兩者均可降低特發(fā)性肺纖維化患者FVC的下降。兩種藥物對(duì)患者報(bào)告的結(jié)果如呼吸困難或生活質(zhì)量評(píng)分均無(wú)可論證的療效，這不并奇怪，可能由于使用的儀器不靈敏并且需數(shù)以千計(jì)的患者—年以示顯著療效。兩種藥物耐受性均較好，但會(huì)引起上消化道副反應(yīng)；pirfenidone能引起光敏性，nintedanib能引起腹瀉。

    近期發(fā)表的第三個(gè)研究是特發(fā)性肺纖維化的研究，比較N-乙酰半胱氨酸和安慰劑組的改版PANTHER-IPF研究，這是一項(xiàng)三臂試驗(yàn)，包括所謂的**龍，硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的三聯(lián)療法。此三聯(lián)療法已提前終止，由于一項(xiàng)臨時(shí)分析顯示三聯(lián)療法增加住院率和死亡率，主要?dú)w因于進(jìn)展性肺疾病。此研究的兩個(gè)雙臂繼續(xù)，但所有結(jié)果中N-乙酰半胱氨酸并不優(yōu)于安慰劑。

    三聯(lián)療法證實(shí)了糟糕的結(jié)果，可導(dǎo)致實(shí)踐的重大改變——含有免疫抑制的類(lèi)固醇方案不應(yīng)繼續(xù)使用——并且經(jīng)常進(jìn)行處方干預(yù)的不合理認(rèn)識(shí)對(duì)患者造成損害。但是，當(dāng)研究人員報(bào)告三聯(lián)療法有害時(shí)，研究社區(qū)并不清楚是哪個(gè)部分引起的。目前這個(gè)問(wèn)題可被部分解答，如果不是N-乙酰半胱氨酸與**龍和硫唑嘌呤具有意想不到的協(xié)同毒性，那么N-乙酰半胱氨酸就是一種無(wú)毒的安慰劑。INPULSIS和 ASCEND 研究預(yù)示著特發(fā)性肺纖維化治療的新時(shí)代，但仍存在一些問(wèn)題。持續(xù)使用pirfenidone 和 nintedanib超過(guò)1年的療效尚不清楚。此外，干預(yù)措施是否會(huì)降低特發(fā)性肺纖維化的FVC的減少以及死亡率，仍有待確定。ASCEND報(bào)道了之前關(guān)于pirfenidone的兩個(gè)CAPACITY薈萃分析的死亡率，但由于限定研究至52周，調(diào)查者忽略了治療組和安慰劑組。

    特發(fā)性肺纖維化的疾病過(guò)程是變化的，診斷時(shí)預(yù)測(cè)患者疾病的表現(xiàn)是相當(dāng)困難的。Schmidt及其團(tuán)隊(duì)使用間質(zhì)性肺部疾病數(shù)據(jù)探討是否過(guò)去肺功能檢測(cè)趨勢(shì)可預(yù)測(cè)未來(lái)疾病過(guò)程。FVC下降≥10%或肺部CO擴(kuò)散能力≥15%,可能與隨后1年內(nèi)的死亡率增加相關(guān)。但令人驚訝的是，第1年內(nèi)肺功能下降并不能預(yù)測(cè)隨后1年的肺功能改變。第1年內(nèi)存活的患者，不論之前肺功能下降率如何，超過(guò)80%的患者在第2年內(nèi)肺功能穩(wěn)定。相反，第1年內(nèi)肺功能穩(wěn)定的患者在第2年內(nèi)肺功能下降急速。由于未提供治療方案信息（如三聯(lián)治療方案）可能會(huì)混淆結(jié)果，使此研究受限。

    一個(gè)直觀的理由是，疾病自然緩慢和初始無(wú)癥狀的患者較疾病進(jìn)程快速的患者較少的使用pirfenidone 或 nintedanib抗纖維化藥物。若Schmidt和其團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)得到證實(shí)，即拖延治療至系列肺功能測(cè)試顯示肺功能下降時(shí)會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)。早期開(kāi)始治療可能會(huì)得到巨大獲益。

    這對(duì)患者意味著什么？特發(fā)性肺纖維化患者將有兩種藥物作為選擇以改變疾病進(jìn)展?？估w維化藥物不能治愈或逆轉(zhuǎn)肺纖維化，但我們希望延緩疾病進(jìn)展會(huì)改善患者生存?；颊叻眠@些藥物時(shí)，由于FVC下降斜率的變化是潛移默化的，因此無(wú)改善的感覺(jué)。當(dāng)然，由于副作用，患者可能感覺(jué)更差。

    Nintedanib可阻斷高膠原合成成纖維細(xì)胞內(nèi)的與生長(zhǎng)因子相關(guān)的酪氨酸激酶活性。Pirfenidone的作用機(jī)制尚不清楚，但其可能作用于纖維化途徑的下游。今后研究的挑戰(zhàn)是觀察什么啟動(dòng)和延續(xù)特發(fā)性肺纖維化的肺疤痕，并開(kāi)發(fā)藥物以阻斷這些路徑。