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    強心苷的最初使用可以追溯到遙遠的古埃及時代。1542年，德國學者Fuchsius創(chuàng)造了洋地黃這一通用詞匯來命名洋地黃類植物。1785年，William Withering出版了第一部系統(tǒng)論述洋地黃藥理作用的著作。此后內科醫(yī)生開始使用地高辛制劑治療水腫、心律失常和慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）。1997年公布的著名的DIG試驗結果，再一次奠定了地高辛在CHF中的治療地位。時至今日，地高辛不僅是緩解CHF患者癥狀必不可少的最常用藥物之一，而且也是控制心房顫動（atrial fibrillation，AF）患者靜息時心室率的常用藥物。

    1  地高辛的作用機制

    地高辛的主要作用機制是抑制細胞膜Na+-K+-ATP酶（鈉泵）的α亞單位，促進Na+-Ca2+交換，細胞內Ca2+濃度升高，后者作用于收縮蛋白導致心肌收縮力增強。目前尚無證據(jù)表明長期服用地高辛可以使人心肌的鈉泵上調。此外，地高辛還可提高CHF患者壓力感受器的敏感性，抑制房室結傳導，表明地高辛具有重要的副交感神經作用。

    2  地高辛的藥理學效應

    2.1  地高辛血流動力學效應
    在正常個體，地高辛明顯增強心肌收縮力，心輸出量并無改變。原因可能與全身血管阻力同時升高有關。在收縮功能降低和中心靜脈壓異常的竇性心律患者，地高辛可以提高左心室射血分數(shù)（LVEF），降低肺毛細血管楔壓，增加靜息和運動時的心輸出量。在CHF患者，應用利尿劑和血管擴張劑使血流動力學穩(wěn)定后，靜脈注射地高辛療法不改善肺毛細血管楔壓和心輸出量，但長期服用卻能起到改善血流動力學的效果。

    2.2  地高辛神經內分泌效應
    地高辛治療CHF的有益效應還與其能夠調節(jié)神經內分泌異常有關。低排量CHF患者，常常存在頸動脈竇壓力感受器敏感性下降。地高辛可以提高壓力感受器的敏感性，降低交感神經活性，增加迷走神經張力，抑制竇房結功能和減慢房室結傳導。另有研究表明，地高辛可直接抑制交感神經系統(tǒng)。在所有能夠增強心肌收縮力的藥物中（多巴胺、多巴酚丁胺、β2受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、地高辛），只有地高辛具有這一作用。此外，治療劑量的地高辛還可降低循環(huán)中的血管緊張素濃度和血漿腎素活性，阻止醛固酮的致血管和心肌纖維化效應。地高辛的上述作用通常呈劑量相關性，表現(xiàn)為小劑量時對心肌收縮力或血流動力學無影響，但明顯降低心臟去甲腎上腺素的釋放；治療范圍內劑量逐漸增加時，血流動力學明顯改善，神經內分泌過程無進一步改變。

    2.3  地高辛電生理效應
    治療劑量的地高辛對心房肌具有明顯的副交感效應，表現(xiàn)為傳導減慢，房室結不應期延長，但不影響浦肯野傳導系統(tǒng)。地高辛中毒可以導致致命的心律失常發(fā)生，但無心肌缺血時，治療劑量的地高辛似乎并不增加心律失常的可能性。

    3  地高辛的藥代動力學

    口服地高辛1~3h，片劑的吸收率為60%~80%，膠囊制劑的吸收率可達90%以上。吸收的地高辛6~8h后分布于全身組織。在一些患者，口服地高辛可部分被腸道細菌滅活，因此某些抗生素能夠加速地高辛的吸收。最終地高辛大約有16%被分解代謝，其余則以原形自尿液中排出。腎功能正常者，地高辛的半衰期為36~48h；腎功能不全者的半衰期為3.5~5天。血液交換、腹膜透析、血液透析或體外循環(huán)不能清除體內的地高辛。就腎功能正?；颊叨裕馗咝羶H維持量法每日口服大約7天即可達到穩(wěn)定的血藥濃度。

    4  地高辛的臨床應用

    在美國，大約有170萬患者因心力衰竭或AF接受地高辛治療。雖然目前尚不清楚地高辛在收縮功能不全性心力衰竭患者的有益效應是否與血流動力學和（或）神經內分泌改善有關，但停用該藥后病情迅速惡化的結果表明，地高辛的血流動力學效應非常重要。

    4.1  收縮功能不全性CHF
    幾項研究評價了對于伴竇性心律的收縮功能不全性CHF患者，停用地高辛后的反應。結果表明，地高辛停用后，LVEF降低，運動耐量下降，心律和舒張壓升高。證實了地高辛在控制此類患者癥狀方面的重要性。有關地高辛對死亡率的影響來自DIG試驗。后者是有關地高辛應用最大的隨機、安慰劑對照臨床試驗。試驗結果表明地高辛不減少總死亡率，但可明顯減少總住院率和因心力衰竭惡化而導致的住院率（P＜0.001），提示長期小劑量服用地高辛對HF患者的死亡影響為中性。

    4.2  舒張功能不全性心力衰竭
    DIG副試驗中，納入近1000例舒張功能不全性心力衰竭患者。結果表明，地高辛可以減少心力衰竭惡化的發(fā)生率，但對病死率無影響。

    4.3  AF

    地高辛因其價廉、良好的耐受性和易于監(jiān)測血藥濃度而成為AF室率控制策略的重要藥物。但在交感活性明顯升高的患者，如運動、失代償性CHF或輸注多巴胺、多巴酚丁胺時，單靠地高辛不足以滿意地控制心室率，除非使用中毒劑量。目前倡導應用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣拮抗劑控制心室率，但所用劑量常常伴有較大的副作用。對于伴AF的收縮功能不全性CHF患者，控制心室率的最佳藥物聯(lián)合為地高辛和β受體阻滯劑；而對舒張功能不全性心力衰竭患者，地高辛和地爾硫或維拉帕米聯(lián)合較為合適。在AF的節(jié)律控制方面，雖然地高辛似乎無效，但可降低交感型陣發(fā)性AF的發(fā)作頻率。此外，地高辛不適用于多灶性房性心動過速患者。

    5  地高辛的有效劑量與有效血藥濃度

    小劑量地高辛，其血藥濃度（SDC）小于1ng/ml時，即已產生良好的血流動力學和神經內分泌效應。DIG試驗中的地高辛作用具有雙向性，當SDC為0.5~0.9ng/ml時可以降低死亡率，超過1ng/ml時死亡率增加。對于腎功能正常且未同時服用影響SDC藥物的患者，地高辛0.125mg/d的SDC為0.8ng/ml。小劑量（0.125~0.25mg/d）服用時，SDC通常無需常規(guī)測定。

    6  地高辛使用的一些特殊問題

    6.1 地高辛藥物相互作用與毒性反應
    部分藥物可能會影響地高辛的吸收、排泄和組織分布，加強或削弱其作用效果?？岫?、維拉帕米、胺碘酮和華法令等可顯著升高地高辛的SDC。在毒性反應方面，隨著近年來人們對地高辛認識的深入，中毒的發(fā)生率已降至1%以下。中毒通常表現(xiàn)為心律失常、胃腸道反應和（或）中樞神經系統(tǒng)異常。這些毒性反應不僅呈劑量相關性，還與伴隨情況有關，如腎功能異常、使用排鉀利尿劑、心肌缺血和淀粉樣變性等。有時必須區(qū)分一些反應是地高辛的作用（心電圖ST段降低）還是過量（二度房室傳導阻滯）、中毒（室性心律失常）以及超大劑量（室性心律失常和嚴重的高鉀血癥）。對于中毒和致命性心律失?；蚍么髣┝康馗咝廉a生很高SDC的患者，從地高辛特異的抗血清中提取的純化抗地高辛FAB片段通常具有良好的效果。

    6.2  特殊人群
    CHF中女性患者超過50%。DIG試驗的回顧性分析表明，地高辛很可能增加女性患者的病死率。因此目前建議對經標準治療后LVEF仍較低以及輕度活動或靜息狀態(tài)下即有癥狀的女性CHF患者，可謹慎給予小劑量地高辛治療。老年患者腎功能往往較差，地高辛亦應謹慎使用。而對于不合并快速心室率反應的老年舒張性CHF患者，地高辛可能無益。心肌缺血時，鈉泵受到抑制，地高辛的致心律失常作用增強，因此急性冠脈綜合征或嚴重心肌缺血患者可不使用或小劑量使用。急性或惡化性CHF患者LVEF＜25%時，可口服或靜脈注射地高辛。不推薦地高辛“彈丸”注射，因其可由于外周血管收縮而導致心力衰竭惡化。地高辛能夠增加肺心病心力衰竭患者的心輸出量，降低血液中去甲腎上腺素濃度。但對單純的右心衰竭，尚無證據(jù)支持使用地高辛。排鉀利尿劑易引起血鉀降低，地高辛應用時較易出現(xiàn)心律失常，須注意補鉀和補鎂。

    6.3  地高辛禁忌使用的一些情況
    地高辛禁忌用于竇房結阻滯或二度、三度房室傳導阻滯患者，除非安置永久起搏器。亦不適用于預激綜合征、肥厚型或限制型心肌病以及心肌淀粉樣變性患者。如果須行心臟電復律，應在復律前幾天停用地高辛；若必須使用，須注意糾正血鉀水平，并使用最低的能量復律。

    7  結論

    作為一種傳統(tǒng)藥物，地高辛仍然在CHF的治療中占有重要地位。地高辛不僅適用于收縮功能受損的竇性心律心力衰竭患者和經標準治療（包括ACE抑制劑和β受體阻滯劑）后癥狀和體征仍無改善的CHF患者，更適用于癥狀嚴重、LVEF＜25%、胸片提示心臟擴大的CHF患者。對于伴AF、心室率反應快或經各種最佳治療仍有嚴重癥狀的舒張功能不全性心力衰竭患者，地高辛亦可應用。此外，地高辛還適用于控制AF患者較快的心室率。小劑量（0.125mg/d）使用時，可不考慮其是否具有適應癥等因素。但當存在高齡、腎衰竭、急性心肌缺血或嚴重傳導阻滯時，地高辛應避免使用或謹慎使用。