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    隨著抗生素的廣泛使用，耐藥菌株已成為引起臨床感染較為常見的病原菌。特別是醫(yī)院內(nèi)耐藥菌株的感染使病死率大幅增加，其治療已成為臨床上的難題?，F(xiàn)對(duì)臨床常見耐藥菌及抗菌藥物研究進(jìn)展進(jìn)行簡單介紹。

    1　臨床常見耐藥菌

    目前臨床常見的重要耐藥革蘭陽性菌有耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）、對(duì)青霉素耐藥的肺炎球菌（PRSP）和萬古霉素耐藥的腸球菌（VRE）。我國各地報(bào)道耐中氧西林金葡菌（MRSA）感染發(fā)生率在20%～80%之間，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）引起的感染也明顯增多。耐藥革蘭陰性桿菌主要有：產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum betalactamases,ESBLs）的肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌，具有多重耐藥特性的銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌，此外，耐氟康唑的念珠菌、耐藥的結(jié)核桿菌的比例也在增加。

    肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性腦膜炎、中耳炎、菌血癥的常見病原菌，多年來青霉素一直是治療肺炎鏈球菌感染的首選藥物，但自從20世紀(jì)70年代出現(xiàn)耐青霉素的肺炎鏈球菌報(bào)道以來，其分離率已在世界范圍明顯上升，特別是在某些歐洲國家、美國一些地區(qū)、東南亞某些國家和地區(qū)，PRSP分離率已高達(dá)40%～50%。PRSP分離率上升與β-內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢菌素與非β-內(nèi)酰胺類抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素大量使用及某些治療方案不合理有很大關(guān)系，例如頭孢曲松對(duì)PRSP有很強(qiáng)抗菌作用，但如單劑治療，使治療后的血藥濃度雖高于抗敏感肺炎鏈球菌但低于抗耐藥肺炎鏈球菌的濃度，這樣治療呼吸道感染結(jié)果PRSP分離率明顯高于對(duì)照組阿莫西林/克拉維酸10d治療后的PRSP分離率。治療PRSP感染，制定合理治療方案十分重要。

    由于畜牧業(yè)大量使用糖肽類藥物，使多種動(dòng)物產(chǎn)生VRE。而臨床上廣泛使用糖肽類藥萬古霉素治療革蘭陽性菌株感染，更加使VRE引起院內(nèi)感染的比例迅速上升。近年來對(duì)萬古霉素或其他糖肽類藥物中度耐藥的金黃色葡萄球菌（vancomycin or other glycopeptide intermediately resistant Stap hylococcus aureus,VISA/GISA）及萬古霉素依賴性腸球菌（vancomycin-dependent enterococci,VDE）引起的感染呈增多趨勢，臨床治療更加困難，雖可通過體外試檢測定最小抑制濃度（MIC），從而遴選出有效的藥物，但加強(qiáng)耐藥株的監(jiān)測，嚴(yán)格實(shí)施感染控制和合理應(yīng)用藥物尤為重要。

    有些病原菌可對(duì)多種抗菌藥物耐藥或高度耐藥，如鮑曼不動(dòng)桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌（stenotrophomonas maltopailia）。嗜麥芽窄食單胞菌是一個(gè)在環(huán)境中廣泛存在的非發(fā)酵革蘭陰性菌，亦可寄居于人的呼吸道和腸道中，為條件致病菌，容易在患有嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病的住院患者中發(fā)生感染，病死率較高，對(duì)碳青霉烯類抗生素天然耐藥。近年來嗜麥芽窄食單胞菌分離率逐漸增高，成為醫(yī)院感染的重要致病菌，可引起呼吸道、消化道感染，心內(nèi)膜炎及敗血癥等。高齡、嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制劑和機(jī)械通氣等是感染的易感因素，其病死率高。

    隨著頭孢菌素的廣泛使用，陰溝腸桿菌（enterobacter cloacae）已成為醫(yī)院感染越來越重要的病原菌，其引起的感染，常累及多個(gè)器官系統(tǒng)，包括皮膚軟組織感染、泌尿道感染、呼吸道感染以及敗血癥等。由于陰溝腸桿菌能產(chǎn)生ESBL s和AmpC酶，導(dǎo)致其耐藥情況嚴(yán)重，給臨床治療帶來了難題。陰溝腸桿菌感染一般呈散發(fā)，全年均可發(fā)生，以醫(yī)院感染為主。醫(yī)院感染在西方發(fā)達(dá)國家以革蘭陽性球菌為主，在中國現(xiàn)仍以革蘭陰性桿菌為主。在革蘭陰性桿菌中條件致病菌占有很大比重，如陰溝腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌等。在美國，腸桿菌屬造成的醫(yī)院感染菌血癥占5%～7%,在ICU分別占常見呼吸道感染的第3位、尿路感染的第5位、手術(shù)傷口感染的第4位，其中最常見的是陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌感染。近年來臨床分離的陰溝腸桿菌對(duì)包括第3代頭孢菌素在內(nèi)的許多β2內(nèi)酰胺類抗生素存在一定的耐藥性，在有的醫(yī)院其耐藥性已超過銅綠假單胞菌和克雷伯桿菌。陰溝腸桿菌既可產(chǎn)生ESBLs,又可產(chǎn)生AmpC酶，導(dǎo)致其對(duì)多種抗生素高度耐藥，給臨床治療帶來困難。

    銅綠假單胞菌是醫(yī)院內(nèi)獲得性感染常見致病菌，由于該菌產(chǎn)生多種蛋白酶引起組織破壞和感染播散，常導(dǎo)致致命性感染。其耐藥率高，耐藥機(jī)制復(fù)雜。

    2　對(duì)耐藥菌有效的新型抗菌藥物

    2.1　頭孢克定（cefclidin）：是第4代頭孢菌素，本品抗菌譜較廣，對(duì)絕大多數(shù)革蘭陰性菌，尤其是腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)部分革蘭陽性菌及厭氧菌具有良好的抗菌作用。最突出的特點(diǎn)是具有高度抗銅綠假單胞菌活性對(duì)染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶穩(wěn)定，而且親水性好，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜穿透性佳，為目前抗銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)的抗菌藥之一，該品對(duì)耐其它頭孢菌素的醋酸鈣不動(dòng)桿菌有效，對(duì)產(chǎn)生β2內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌及腦膜炎球菌也有很好的抗菌作用。對(duì)MRSA、MRSE、腸球菌無效。

    2.2　頭孢吡肟（cefepime）：為第4代頭孢菌素，具有高度的水溶性，能快速穿透革蘭陰性菌外膜帶負(fù)電的微孔通道對(duì)許多廣譜β2內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其作用部位為許多主要的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成和代謝。其殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌和其它非發(fā)酵性桿菌的抗菌作用優(yōu)于頭孢他定，對(duì)鏈球菌具有高度的抗菌活性，但對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌、腸球菌和耐甲氧西林的金葡萄菌的抗菌活性較差。

    2.3　頭孢匹羅（cefpirome）：為第4代頭孢菌素，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及部分厭氧菌均具有很高的抗菌作用。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶如青霉素酶、頭孢菌素酶、肟基頭孢菌素酶等均有很高的穩(wěn)定性，對(duì)青霉素敏感和耐藥的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌的抗菌活性在第3、4代頭孢菌素中最強(qiáng)。

    2.4　美羅培南（meropenem）：為對(duì)人體脫氫肽酶-1穩(wěn)定的碳青霉烯類抗生素，通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起到抗菌、殺菌作用。本品易透過細(xì)菌細(xì)胞壁，對(duì)所有與臨床相關(guān)的β-內(nèi)酰胺酶包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶均穩(wěn)定，并且與PBPs有高度親和性，因此美羅培南對(duì)銅綠膿假單胞菌和金黃色葡萄球菌（包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株）、表皮葡萄球菌（包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株）、肺炎鏈球菌等具有較強(qiáng)的抗菌活性。是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株引起嚴(yán)重感染的首選藥物。

    2.5　比阿培南（biapenem）：為新型碳青霉烯類抗生素，對(duì)人體脫氫肽酶-1穩(wěn)定，其側(cè)鏈上的四銨陽離子基團(tuán)使其更易于透過細(xì)胞膜，從而加強(qiáng)了對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性主要經(jīng)尿路排泄，半衰期110～118h,蛋白結(jié)合率低，可被透析出。本藥可用于耐藥銅綠假單胞菌等引起的嚴(yán)重感染。

    2.6　ER-35786:為新型1β，甲基碳青霉烯類抗生素，該藥與美羅培南一樣，對(duì)人體脫氫肽酶-1穩(wěn)定。通過與PBPS結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用。體外試驗(yàn)表明本藥對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性是美羅培南的2倍，亞胺培南的4倍，且對(duì)美羅培南耐藥株和亞胺培南耐藥株有良好的抗菌活性，對(duì)MRSA的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南，對(duì)中樞神經(jīng)和腎的毒副反應(yīng)比與亞胺培南低。

    2.7　鏈陽霉素類：奎奴普汀-達(dá)福普?。╭uinupristin-dalfopnstin）的復(fù)合制劑，商品名synercid,在歐美已正式上市兩者均來源于Streptomyces pristinaspiralis,單獨(dú)應(yīng)用時(shí)均為抑菌藥，聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同殺菌作用，通過被動(dòng)擴(kuò)散作用進(jìn)入細(xì)胞，不可逆地與核糖體50S亞基結(jié)合，達(dá)福普汀與核糖體結(jié)合后，可使核糖體變構(gòu)，增加其與奎奴普汀的親和力奎奴普汀-達(dá)福普汀使蛋白質(zhì)的合成停止于轉(zhuǎn)肽階段，阻斷核糖體合成的蛋白質(zhì)的外排，使細(xì)菌死亡。本藥對(duì)MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）、MRCNS、鏈球菌屬，屎腸球菌（包括萬古霉素耐藥菌）均有較強(qiáng)的殺滅作用，對(duì)厭氧菌、軍團(tuán)菌及支原體也有良好的抗菌作用，但對(duì)糞腸球菌作用差，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌無作用。

    2.8　惡唑烷酮類（oxazolidinones）：本類藥通過選擇性地與50S核糖體的23S亞單位結(jié)合，抑制起始復(fù)合物的形成在翻譯的早期阻斷蛋白的合成，為抑菌劑，對(duì)革蘭陽性菌具有較強(qiáng)的作用，如MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌MSSE、甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌MRSE、鏈球菌屬、屎腸球菌（包括萬古霉素耐藥菌）、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌。對(duì)厭氧菌、結(jié)核桿菌及其他分枝桿菌也有良好的抗菌作用。由于該藥獨(dú)特的作用特點(diǎn)，故與其它的蛋白合成抑制劑間無交叉耐藥發(fā)生。eperezolid和利奈唑胺（linezolid）商品名zyvox,已獲準(zhǔn)上市，利奈唑胺作用較eperezolid強(qiáng)，能抑制葡萄球菌產(chǎn)生粘質(zhì)素，而粘質(zhì)素與葡萄球菌的定植及毒力密切相關(guān)，口服后吸收迅速，生物利用度100%,蛋白結(jié)合率31%,半衰期5～7 h,主要在肝臟中代謝。成人劑量600mg,每日2次或靜滴。該藥對(duì)MRSA等多重耐藥革蘭陽性菌的療效優(yōu)于萬古霉素。本品不宜用于小兒，推薦使用于萬古霉素?zé)o效的革蘭陽性菌引起的嚴(yán)重感染。

    2.9　糖肽類藥：通過與細(xì)菌細(xì)胞壁的D2丙氨酰2D2丙氨酸結(jié)合，抑制肽聚糖的合成，因而抑制細(xì)胞壁的合成，適用于各種革蘭陽性菌感染。除萬古霉素外，目前在己獲準(zhǔn)上市的有：（1）替考拉寧（teicoplanin），本藥對(duì)鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于萬古霉素，耐萬古霉素的腸球菌對(duì)本品仍敏感。但對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌的療效不及萬古霉素，且細(xì)菌對(duì)其易產(chǎn)生耐藥性，不能透過血腦屏障。（2）Oritavancin（L Y333328），為半合成糖肽類藥物，是天然糖肽類藥L Y264826的衍生物。其作用機(jī)制可能與萬古霉素相似，可能還有減少RNA合成的作用，具有濃度依賴性殺菌的作用特點(diǎn)，對(duì)MRSA、PRSP、VRE均具有良好作用，是對(duì)VRE抗菌活性最強(qiáng)的藥物之一。

    2.10　酮內(nèi)酯類（ketolides）：屬大環(huán)內(nèi)酯類，其與細(xì)菌的50SrRNA的結(jié)合比紅霉素強(qiáng)，對(duì)耐紅霉素和青霉素的肺炎鏈球菌有較高的抗菌活性，對(duì)耐紅霉素的金葡菌和MRSA、VRE的作用差。半衰期長達(dá)11～14 h,生物利用度57%,進(jìn)食不影響吸收，在呼吸道中濃度較高。Ketek己獲FDA批準(zhǔn)用于社區(qū)獲得性呼吸道感染，但不宜用于扁桃腺炎。成人劑量為800mg/d,口服，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉及頭昏等。

    2.11　甘氨酰環(huán)素類（glycylcyclines）：為米諾環(huán)素衍生物通過與細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制蛋白合成?？咕V廣，對(duì)MRSA、GISA、VRE、PRSP均具抗菌活性，非發(fā)酵菌如不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌均對(duì)本品敏感，本品對(duì)銅綠假單胞菌的作用差，可用于多重耐藥菌引起的感染。

    2.12　達(dá)托霉素（daptomycin）：為酸性酯肽類合成抗生素通過改變細(xì)胞膜電位，阻止轉(zhuǎn)糖基從而干擾肽聚糖的合成對(duì)各種革蘭陽性菌均有強(qiáng)大的殺滅作用。本品半衰期815h,對(duì)各種細(xì)菌的抗生素后效應(yīng)時(shí)間1～6 h。本品可用于皮膚軟組織感染，對(duì)金黃色葡萄球菌性心內(nèi)膜炎的療效不佳。

    2.13　雷冒拉寧（ramoplanin）：為酯糖羧肽，通過作用與細(xì)胞壁合成的脂質(zhì)形成階段，而起殺菌作用，對(duì)革蘭陽性菌有強(qiáng)大的殺滅作用。本藥在肌注及靜滴時(shí)耐受性差，不宜全身用藥?？捎糜谇宄c道VRE或局部用藥。

    2.14　阿貝卡星（arbekacin）：為氨基糖苷類抗生素dibekacin的衍生物，對(duì)MRSA效價(jià)與萬古霉素、替考拉寧相當(dāng)，而且目前未發(fā)現(xiàn)同時(shí)對(duì)萬古霉素和阿貝卡星耐藥的MRSA菌株，對(duì)慶大霉素、妥布霉素耐藥的銅綠假單胞菌和腸桿菌科菌屬多數(shù)對(duì)本品仍敏感?？蓡斡没蚺c其它藥物聯(lián)用，尤其適用于MRSA與革蘭陰性桿菌引起的混合感染。成人劑量為200mg/d,靜滴。不良反應(yīng)有：聽覺損傷、偽膜性腸炎、腎功能損傷等。

    2.15　喹諾酮類：新開發(fā)的喹諾酮類抗菌藥在對(duì)革蘭陰性桿菌保留良好的抗菌活性的基礎(chǔ)上，對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性明顯加強(qiáng)，耐大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類的鏈球菌對(duì)此類藥物多敏感，該類藥對(duì)VRE效果不佳。新上市的品種有加替沙星（gatifloxacin）、莫昔沙星（moxifloxacin），曲伐沙星（trovafloxacin），格珀沙星（grepofloxacon），半衰期長，生物利用度高?？肆稚承鞘悄壳翱筂RSA最有效的喹諾酮類藥物，由于毒副作用大，未獲上市；格珀沙星因心臟毒性、曲伐沙星因肝臟毒性使其臨床應(yīng)用受到限制。而目前正在研究中的8-甲基無氟喹諾酮類，對(duì)耐青霉素肺炎球菌及多重耐藥的金黃色葡萄球菌的抗菌活性較加替沙星和莫昔沙星更好。