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    近幾年，基于個人基因水平的精準(zhǔn)醫(yī)療正逐漸成為目前臨床上腫瘤預(yù)防和治療的主流。個體化醫(yī)療、伴隨診斷（Companion Diagnosis,CDx）是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。伴隨診斷通過在DNA、RNA和蛋白水平上檢測蛋白、基因異常，從而精確尋找到疾病的原因和治療靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確分類，確定最佳用藥人群，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進(jìn)行個體化精準(zhǔn)治療的目的，避免不獲益者潛在毒性和不必要的用藥不良反應(yīng)及醫(yī)療費用支出。通過伴隨診斷，對肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）進(jìn)行分類診斷和個體化治療是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的典型。

    日前，在廣州舉辦的“2015年肺癌抗血管生成治療高峰論壇”上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科周曉燕教授就NSCLC的重要驅(qū)動基因——表皮生長因子受體（EGFR）的檢測現(xiàn)狀和規(guī)范化診療進(jìn)行了解讀，分享肺癌伴隨診斷和實驗室質(zhì)控經(jīng)驗，旨在有效輔助臨床醫(yī)生為患者選擇合適的治療方式及指導(dǎo)個性化用藥，從而推進(jìn)NSCLC精準(zhǔn)醫(yī)療。

    國際眾多指南推薦EGFR檢測納入NSCLC靶向治療規(guī)范隨著伴隨診斷的不斷發(fā)展，NSCLC靶向藥物研發(fā)等批準(zhǔn)流程得以簡化，加速了靶向藥物面世。近十年來，臨床已發(fā)現(xiàn)了肺腺癌的一系列驅(qū)動基因改變，如EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1及HER2 突變等。另有約45%的基因改變尚在探索中。病理科需要對驅(qū)動基因進(jìn)行基因檢測和分子診斷，明確NSCLC精確分類。

    其中，EGFR是NSCLC的“高頻”驅(qū)動基因，PIONEER前瞻性研究證實了亞裔腺癌的EGFR高突變率，為51.4%.而在中國，總肺癌患者中，EGFR突變率高達(dá)38.1%.EGFR突變患者接受相應(yīng)的靶向治療可有效提高生存率，因此“先檢測，后治療”的NSCLC靶向個體化治療模式已成為臨床診療規(guī)范。

    自2011年以來，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會（ESMO）等權(quán)威機構(gòu)均制定了與EGFR檢測相關(guān)的規(guī)范與指南；2014年ASCO簽署了一項美國病理學(xué)家協(xié)會（CAP）/國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）/分子病理學(xué)協(xié)會（AMP）關(guān)于肺癌患者選擇EGFR分子檢測的臨床實踐指南。眾多規(guī)范一致認(rèn)為，所有接受EGFR靶向酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的患者都需接受EGFR分子檢測。

    中國也相繼制定了一系列指南和專家共識，如2011年《中國非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長因子受體基因突變檢測專家共識》、2013年《中國表皮生長因子受體基因突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》，并在2015年最新發(fā)布了《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》，同時今年也正在對EGFR相關(guān)指南進(jìn)行更新。目前，相關(guān)指南和共識均推薦所有含腺癌成分的NSCLC均需常規(guī)檢測EGFR,對于小活檢標(biāo)本或者不吸煙的鱗癌患者也建議進(jìn)行EGFR檢測。

    在NSCLC中存在多基因突變，甚至在不同治療階段也會產(chǎn)生更多的耐藥性突變，未來NSCLC診療需臨床醫(yī)生在不同階段進(jìn)行基因檢測，以便指導(dǎo)治療、調(diào)整治療方案。作為率先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的EGFR基因突變檢測，羅氏診斷cobas? EGFR基因突變檢測已于2014年在中國上市，檢測結(jié)果可靠穩(wěn)定、準(zhǔn)確客觀，可通過對EGFR基因突變狀態(tài)的準(zhǔn)確識別，幫助醫(yī)生選擇適合患者基因特質(zhì)的治療方案并指導(dǎo)個性化用藥，實現(xiàn)患者更多獲益。

    嚴(yán)格開展實驗室病理質(zhì)控 推進(jìn)伴隨診斷規(guī)范化當(dāng)前，臨床上任何檢測DNA突變的方法都可以用來檢測EGFR突變，各個實驗室采取的檢測方法不同，主要包括Sanger DNA測序法，括突變擴增阻滯系統(tǒng)（ARMS）法和二代測序（NGS）法等，均需確保敏感性和特異性，且當(dāng)某種技術(shù)檢測結(jié)果可靠性受到質(zhì)疑時，可建立相互補充的檢測平臺，采用另一種技術(shù)加以驗證。

    在中國，越來越多的醫(yī)院正在開展EGFR基因突變檢測，全國檢測率正逐年上升。調(diào)查顯示，自2011年-2014年，EGFR檢測率從6%增加至27%,截至2014年12月，全國共110家醫(yī)院建立了院內(nèi)EGFR基因突變檢測平臺。但目前而言，我國EGFR的檢測率還遠(yuǎn)低于歐美國家和日本，亟需進(jìn)一步宣傳和普及。

    伴隨診斷規(guī)范化的推廣受到檢測方法、檢測試劑、樣本制備時質(zhì)量和數(shù)量的不確定性、實驗室操作步驟、儀器與結(jié)果解讀等多方面因素影響。在通過制定實驗室規(guī)范以確保準(zhǔn)確性、可靠性與可溯源性時，質(zhì)量保證和質(zhì)量控制是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    質(zhì)量保證主要是保證整個檢測過程有效合理，包括檢測前的樣本來源與病理質(zhì)控，檢測中的設(shè)備、試劑、標(biāo)準(zhǔn)操作流程和質(zhì)控方案，檢測后的判斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測報告及解釋。在檢測前的病理質(zhì)控中，標(biāo)本類型、病變部位、病理類型、腫瘤細(xì)胞百分比和細(xì)胞量都與結(jié)果密切相關(guān)。樣本類型選擇上，手術(shù)切除標(biāo)本是最可靠的首選類型，但實際存在的大量活檢小標(biāo)本和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本亦是重要的樣本來源。對于細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，最好對穿刺細(xì)胞、脫落細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞蠟塊技術(shù)處理、總體細(xì)胞評估和檢測。

    質(zhì)量控制主要包括室間質(zhì)評和室內(nèi)質(zhì)控，以保證結(jié)果準(zhǔn)確可靠。在室內(nèi)質(zhì)控方面，除對操作全過程進(jìn)行質(zhì)控和對照測定外，對新試劑、不同方法、不同檢測人員都要比對研究，并定期抽查檢測或重復(fù)性檢測，避免假陽性和假陰性出現(xiàn)。室間質(zhì)評是評價實驗室檢測能力的方法，凡出具臨床檢測報告的項目均應(yīng)參加室間質(zhì)評。目前，可以參加室間質(zhì)評項目的機構(gòu)包括國家衛(wèi)計委病理質(zhì)控評價中心（PQCC）、衛(wèi)計委臨檢中心、美國病理學(xué)家學(xué)會（CAP）以及歐洲分子遺傳實驗質(zhì)控網(wǎng)（EMQN）。

    在所有標(biāo)準(zhǔn)化檢測中，病理醫(yī)師與臨床醫(yī)生進(jìn)行密切合作越來越重要，建議病理醫(yī)生在項目申請、方法選擇、結(jié)果解釋方面與臨床醫(yī)生積極溝通，同時做好樣本準(zhǔn)備、病理診斷、病理質(zhì)控等檢測中的質(zhì)量保證。

    提高血液EGFR檢測敏感性，改善晚期NSCLC患者治療臨床上，部分晚期肺癌患者無法一次性獲得活檢結(jié)果，克里夫蘭對晚期肺癌重復(fù)活檢（RTB）進(jìn)行了臨床試驗，入組年齡20.8歲-86.9歲的患者樣本184例，研究發(fā)現(xiàn)僅66.3%的患者能一次活檢成功，其他患者需進(jìn)行二至四次活檢。但很多患者不愿重復(fù)活檢，即使活檢也可能同樣無法得到結(jié)果，或因各種原因無法實施活檢，此時進(jìn)行血液EGFR檢測具有重要意義。在腫瘤晚期，凋亡和壞死的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液時會釋放產(chǎn)生外周血游離DNA（cfDNA），cfDNA在血漿中濃度變動大，片段很短，且腫瘤釋放的cfDNA在總cfDNA中的含量不穩(wěn)定，因此，使用敏感方法進(jìn)行血漿EGFR檢測至關(guān)重要。

    當(dāng)前敏感性較高的檢測方法主要包括ARMS法、數(shù)字聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)（PCR）和NGS法。在《柳葉刀腫瘤學(xué)雜志》上發(fā)表的一項基于腫瘤組織/血漿cfDNA檢測的EGFR突變狀態(tài)研究FASTACT-II（化療與厄洛替尼交替治療晚期NSCLC患者的隨機雙盲試驗），將羅氏診斷cobas? EGFR 血漿檢測與FFPET cobas? EGFR突變檢測比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有優(yōu)秀的一致性（88%）、靈敏性（77%）和特異性（96%）。羅氏診斷cobas? EGFR 血漿檢測預(yù)計將于2015年內(nèi)獲得歐盟CE認(rèn)證。