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    作者  第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科  韓英  朱疆依

    硬化性膽管炎是以慢性進行性膽管炎癥、閉塞性纖維化繼而發(fā)生膽管硬化為病理特點的一類膽汁淤積性疾病，生化表現(xiàn)主要為反應(yīng)膽汁淤積的酶譜如ALP、GGT的異常，以及DBil升高為主的梗阻性黃疸表現(xiàn)，影像學可見膽管變形、階段性狹窄及串珠狀擴張。

    臨床上根據(jù)其病因及發(fā)病機制的不同，主要分為原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）和繼發(fā)性硬化性膽管炎（secondary sclerosing cholangftis,SSC）。SSC主要是由于結(jié)石手術(shù)創(chuàng)傷、機械損傷、先天異常、缺血及感染等原因引起的慢性膽管炎癥、纖維化、狹窄及閉鎖。而PSC病因卻尚不明了，可能與遺傳、感染和免疫等多因素有關(guān)。在PSC患者中存在多種自身免疫現(xiàn)象，如臨床上約70%PSC患者合并有潰瘍性結(jié)腸炎，因此有學者關(guān)注自身免疫在PSC發(fā)病機制中所扮演的作用。PSC患者中循環(huán)免疫復合物水平有所升高，補體代謝升高，血液中，球蛋白升高，免疫球蛋白（Ig）M比例升高，PSC患者膽管上皮細胞內(nèi)黏附分子和淋巴細胞功能相關(guān)抗原表達水平增高等。雖然觀察到上述自身免疫相關(guān)表現(xiàn)，但在PSC患者身上發(fā)生的改變到底是原發(fā)的還是繼發(fā)于膽管損傷仍解釋不清。較之典型的身免疫性疾病而言，PSC患者中通常較少能檢測到針對組織成分的循環(huán)抗體，如抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體等。又因為缺乏典型有代表性的自身抗體、肝組織學上無結(jié)節(jié)及碎屑壞死、膽管無免疫活化炎細胞浸潤、對免疫抑制劑治療療效差等證據(jù)，從而使學者們對自身免疫介入PSC發(fā)病中的作用抱遲疑態(tài)度。

    隨著日本學者對自身免疫相關(guān)性胰腺炎（autoimmune pancreatitis,AIP）的研究進展，在AIP患者器官和組織檢查標本中發(fā)現(xiàn)大量lg陽性淋巴細胞浸潤，于是在近十余年間許多與lgG4相關(guān)的疾病相繼被發(fā)現(xiàn)。另一類硬化性膽管炎隨之進入了學者們的視野，這類硬化性膽管炎影像學的膽道硬化狹窄表現(xiàn)與PSC相似，也能引起梗阻性黃疸，起初被認為是PSC的變異形式，但它卻對激素反應(yīng)良好，膽管硬化甚至可以完全緩解，且多數(shù)同時伴有MP,因此被命名為MP相關(guān)性硬化性膽管炎。由于在血清中能檢測到lgG4濃度明顯上升，組織學上膽管壁密集浸潤lgG4陽性的漿細胞，2007年Bj?msson等建議將之改為lgG4相關(guān)性硬化性膽管炎（lgG4-associated cholangitis,IAC），但無論是美國肝病學會（AASLD）還是歐洲肝病學會（EASL）的指南卻均把IAC列為SSC的范疇。lgG4陽性漿細胞的浸潤不僅僅見于胰腺和膽管，也見于其他受累器官，因此出現(xiàn)了lgG4相關(guān)全身性疾病的概念來描述這一狀態(tài)。lgG4相關(guān)硬化性疾病具體發(fā)病機制尚不能明確，目前認為可能與自身免疫有關(guān)，IAC和AIP被認為是這類全身性疾病在某個器官的具體表現(xiàn)。

    多臟器可受累、對免疫抑制劑療效良好、伴有l(wèi)gG亞型的異常等多項線索似乎支持自身免疫在IAC/AIP發(fā)病中的作用，因此有學者對免疫機制進行了積極的探索。人類白細胞抗原（HLA）基因的連鎖研究顯示IAC/AIP與DRBI0405一DQBI0401等位基因明顯相關(guān)，有可能是這些HLA分子遞呈的肽段觸發(fā)了自身免疫病程。此外，DQBI序列57位點的天冬氨酸替換為其他氨基酸殘基顯示與IAC/AIP的復發(fā)有關(guān)。在非MLA基因中，F(xiàn)c-受體樣基因3和細胞毒性T淋巴細胞抗原4中基因多態(tài)性的特定類型顯示與IAC/AIP明顯相關(guān)，與在系統(tǒng)性紅斑狼瘡或自身免疫性甲狀腺炎中所觀察到的相似。這些發(fā)現(xiàn)提示IAC/AIP患者具有易于發(fā)生自身免疫性疾病的特定基因背景。IAC患者顯示為膽管豐富的lgG4陽性細胞浸潤，據(jù)報道其血清lgG4可與胰腺膽道系統(tǒng)和唾液腺的導管上皮細胞反應(yīng)，還有報道IAC/AIP患者血清中可見針對特定分子，如碳酸酐酶Ⅱ和Ⅳ、乳鐵蛋白和胰腺的分泌型胰蛋白酶抑制劑的循環(huán)自身抗體。最近有學者在AlP患者血清中用蛋白質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)相對分子質(zhì)量為13100000的蛋白質(zhì)，推測這可能是lgG4相關(guān)硬化性疾病的自身抗原。這些證據(jù)支持IgG4相關(guān)硬化性疾病是一種自身免疫性疾病。

    但是質(zhì)疑IgG4相關(guān)硬化性疾病為自身免疫性疾病的聲音也有。lgG4是lgG的一個亞類，在體內(nèi)lgG4處于動態(tài)“Fab臂交換”過程中，這種半分子交換使其擁有2個不同的抗原結(jié)合位點，常表現(xiàn)為單價抗體，不容易形成大的免疫復合物，此外其與補體C1q和Fcy受體的親和力低，常被認為是一種非致病性的抗體。且IAC的免疫發(fā)病機理似乎又有別于其他免疫介導的淤膽型肝臟疾病，如PSC和原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC），PSC和PBC等自身免疫性疾病表現(xiàn)為輔助性T淋巴細胞（Th）1占主導地位的免疫反應(yīng)，而IAC患者中Th2和調(diào)節(jié)性T細胞免疫反應(yīng)增加。調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生的白細胞介素（IL）10可誘導B細胞產(chǎn)生的抗體從lgE向lgG4轉(zhuǎn)換，導致組織內(nèi)大量lgG4漿細胞浸潤，而轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）阝促進組織纖維生成。以Th2和調(diào)節(jié)性T細胞為主的免疫反應(yīng)與過敏性疾病密切相關(guān)，因此有學者認為該疾病的發(fā)病機制可能是過敏反應(yīng)。在臨床上也觀察到，高達40%的IAC/AIP患者曾有過敏、哮喘、慢性鼻竇炎等過敏性疾病表現(xiàn)。但不管自身免疫機制占主導，還是過敏機制占主導在IAC/AP中的作用尚不清楚，還需要繼續(xù)深入研究。

    PSC與IAC均為發(fā)病機制不清的以膽管硬化為特征表現(xiàn)的疾病，免疫因素均在其發(fā)病中占有重要地位，筆者認為可將兩者統(tǒng)稱為“自身免疫性硬化性膽管炎（autoimmune sclerosing cholangitis, AISC）”.AISC就是免疫介導的、以膽管上皮作為靶細胞、以纖維化及硬化性改變?yōu)椴±硖卣鞯穆阅懼俜e性肝病，包括PSC、IAC及特殊類型如小膽管PSC等。對最新數(shù)據(jù)庫進行檢索，目前尚無對于AISC的命名及概念界定。AISC的提出可以將與免疫相關(guān)的硬化性膽管炎的多種疾病匯總，以區(qū)別于非硬化性的膽管炎癥表現(xiàn)的免疫性肝病。

    AISC命名的意義除了反應(yīng)疾病與身免疫有關(guān)，其精髓還在于指出了此類疾病的病理及影像學共同特征即膽管硬化的表現(xiàn)。PSC與IAC雖均有膽管硬化，卻仍各有其特點：階段性狹窄膽總管低位狹窄在IAC中比PSC更常見，相反，帶狀狹窄、串珠樣改變提示為PSC而不是IAC.但單純依靠膽管造影仍難以鑒別，還應(yīng)結(jié)合其他臨床表現(xiàn)，如IAC患者常有彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規(guī)則狹窄的影像學表現(xiàn)，或激素治療后復查發(fā)現(xiàn)狹窄明顯改觀，則可提示為IAC的可能。肝組織病理表現(xiàn)上，PSC典型的肝臟病理學表現(xiàn)為洋蔥皮樣膽管纖維化，而IAC中主要為膽管壁的lgG4陽性漿細胞的大量浸潤和輪輻狀纖維化；在治療反應(yīng)及預后方面，IAC患者對激素治療敏感，預后相對較好，而PSC對激素和其他免疫抑制劑療效欠佳。

    上述鑒別均對于典型病例而言，但在臨床實踐中患者的表現(xiàn)常錯綜重疊，對于單獨個體來說往往鑒別困難，而且目前對于兩者的確切關(guān)系還存在爭議。約9%-36%的PSC患者血清lgG4水平也會升高，有人推測這部分患者實際上可能是IAC而非PSC.此外，有人發(fā)現(xiàn)兒童PSC患者往往激素治療有效，認為這可能是由于疾病早期膽管壁以炎癥反應(yīng)為主而纖維化輕微的原因，相反那些對激素治療無效的IAC患者則可能是由于疾病進展，膽管壁炎癥較輕而纖維化嚴重。還有人認為IAC和PSC本質(zhì)上屬于同一疾病譜，IAC是PSC的早期表現(xiàn)或特殊類型。因此二者的確切關(guān)系仍有待進一步的研究證實。在AISC的新概念中探索多種表現(xiàn)為硬化性膽管炎疾病間的同與異，也許更有助于拓展免疫相關(guān)性疾病的新思路與方向。

    摘自：臨床肝膽病雜志第31卷第2期2015年2月