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    淋巴瘤是最常見的血液學惡性腫瘤，2013年，美國大約出現了79000名新病例。盡管患者的預后得到改善，但是復發(fā)仍然是常規(guī)細胞毒性療法的常見問題。最近，很多引發(fā)細胞性活動比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。這些新的發(fā)現和高通量篩查技術的到來導致了很多靶向特定突變和/或解除對轉錄控制影響的化合物的發(fā)現。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進程并代表了潛在治療靶點的基因和分子活動進行概述，并對其簡潔的論述選擇生物標記的預后意義。醫(yī)脈通對其進行編譯，希望對讀者有所幫助。（文獻參考）

     相關資訊：淋巴瘤中基因和分子靶點的預后和治療意義（一）

                        淋巴瘤中基因和分子靶點的預后和治療意義（二）

                       淋巴瘤中基因和分子靶點的預后和治療意義（三）

                       淋巴瘤中基因和分子靶點的預后和治療意義（四）

     【使用伊匹單抗靶向TCR活化】

    T淋巴細胞對機體免疫具有重要作用，同時也在抗感染和腫瘤治療中扮演著重要的角色。當抗原遞呈細胞和其主要組織相容性復合體（MHC）向T細胞受體遞呈腫瘤肽時，一系列連鎖的反應將使APC表面的共**細胞受體CD28與B7分子相互活化。這種共同受體的相互作用是激活T細胞受體復合物必不可少的步驟，有助于T細胞發(fā)揮對癌癥細胞的免疫監(jiān)視功能。T細胞受體和共受體的活化也能導致效應T細胞CTLA-4的上調，CTLA-4和CD28與B7發(fā)生競爭性結合而防止T細胞活化。因此，在正常情況下，T細胞具有清除自身和非自身抗原的作用（如圖1A），而CTLA 4實際上是T細胞這種細胞毒性的負調控因子。

    圖 1

    伊匹單抗是以CTLA 4為靶向的人源性單抗，其作用是清除阻礙T細胞增殖的因素，使免疫系統(tǒng)產生清除腫瘤肽的反應。在黑色素瘤和前列腺癌中，這種免疫療法延長了患者的緩解時間，因而促使研究者使用這種療法對包括淋巴瘤在內的其他腫瘤進行治療。在對難治性、復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的一期臨床研究中，患者對3 mg/kg 的伊匹單抗耐受性好，使用該療法的患者，緩解期延長19-31個月。進行異基因造血干細胞移植的患者似乎對該藥也有較好的耐受性，因為該藥并沒有增加移植物抗宿主病的發(fā)生。這樣令人興奮的研究結果，促使研究者將該藥與其他藥物聯合應用于淋巴瘤患者的治療中。

    【淋巴瘤的表觀遺傳學修飾】

    乙?；徒M蛋白去乙?；敢种苿?br />
    組蛋白乙?；D移酶介導的組蛋白乙?；谌祟惢蜣D錄方面扮演重要角色。乙?；粌H調節(jié)基于蛋白質的組蛋白DNA核心轉錄，也調節(jié)非組蛋白的轉錄，如p53、 c-myc、NF-κB、STAT3 和 HSP 的轉錄，這些蛋白也是細胞完成復雜的生物學功能所必須的蛋白。由于異常的乙酰化和甲基化是許多淋巴瘤的重要標志，以組蛋白去乙?；笧榘邢虻闹委熕幬飳⒂兄诨謴突颊弋惓５谋碛^遺傳學。臨床前研究已經表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以誘導細胞凋亡和周期阻滯，并且增強細胞毒性T細胞對淋巴瘤細胞的殺傷。這些體內外令人振奮的研究結果，促使了一些I/II期臨床研究的進行，目前已經有兩種組蛋白去乙?；敢种苿┍慌鷾蕬糜谄つwT細胞淋巴瘤的治療。

    在一項促成FDA批準伏立諾他用于皮膚T細胞淋巴瘤治療的臨床研究中，伏立諾他以400mg/天的劑量應用于至少兩次治療失敗的皮膚T細胞淋巴瘤患者。在這項研究中，單用伏立諾他的總緩解率為30%,中位進展時間大于6個月，中位緩解時間大約為5.5個月。

    另外一種被FDA批準的組蛋白去乙?；敢种苿〧K288,其使用者的總緩解率大于30%,其中，r/r外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤的中位緩解時間為13.7個月。雖然最初的研究開始于T細胞非霍奇金淋巴瘤，但后來的研究發(fā)現，高度的組蛋白去乙?；舶l(fā)生于B細胞淋巴瘤。例如，兩種口服的組蛋白去乙?；敢种苿号帘人舅蚆ocetinostat,使r/r霍奇金淋巴瘤的緩解率達到了27-35%.同時，也有越來越多的證據表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑能與其他藥物協同作用，改善不同類型淋巴瘤患者的預后。

    甲基化作用&甲基化藥物

    腫瘤抑癌基因啟動區(qū)CpG（連接胞嘧啶和鳥嘌呤的磷酸二酯鍵）島的甲基化藥物可導致控制細胞周期的功能蛋白降低，誘導惡性淋巴細胞的增殖。甲基化藥物（HMA），比如阿扎胞苷和地西他濱，通過減少DNA甲基化，使沉默腫瘤抑癌基因恢復或抑制影響腫瘤發(fā)生的原癌基因。HMAs還可以通過使調節(jié)細胞生長的TGF-β蛋白啟動區(qū)甲基化，使淋巴細胞對化學療法療效敏感。這些結果促進了阿扎胞苷預激之后用R-CHOP治療新診斷DLBCL的I期研究。這一聯合療法耐受性良好，完全緩解率高（91%）。

    在另一項不同I期研究中，地西他濱顯示對疾病穩(wěn)定性有輕度活性，沒有任何的CRs或PRs,而且缺乏治療后甲基化模式的可識別改變。盡管HMAs治療淋巴瘤的準確機制和最佳劑量需要進一步闡明，但是它們的使用受正在進行的研究支配。HMA的真正實用性可能依賴于與其它藥物的聯合，比如蛋白酶體抑制劑或HIDACi（2-丙基戊酸鈉），當前研究正在評估其療效。