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    近日，維也納醫(yī)科大學(xué)綜合癌癥中心的Stefanie Aust等對上皮性卵巢癌（eoc）生物學(xué)研究的最新概況進(jìn)行總結(jié)，并將其發(fā)表在Wien Med Wochenschr雜志上。研究人員重點關(guān)注了EOC的起源、復(fù)雜的異質(zhì)性和最新治療方法。另外，腫瘤微環(huán)境的作用、腹膜腔傳播的高度可能性和新的分子生物學(xué)研究結(jié)果也在本文中進(jìn)行了總結(jié)。

    最新的分子生物學(xué)特性將上皮性卵巢癌（EOC）作為一種高度異質(zhì)性疾病，其臨床特點是疾病開始時無癥狀，一般直到疾病晚期才被診斷出來。在過去的幾十年里，EOC患者的死亡率統(tǒng)計幾乎沒有改變。根據(jù)最新癌癥統(tǒng)計，EOC（包括輸卵管和原發(fā)性腹膜癌）成為西方國家癌癥女性的第五大最常見死因，前四位是肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌。

    在文獻(xiàn)中，術(shù)語“沉默***”或“花落病”已被用于描述EOC臨床癥狀發(fā)病晚（“沉默”）和5年死亡率高（“***”）的特征。然而，有研究認(rèn)為雖然癥狀常是非特異性的，但這些癥狀可在許多患者疾病的早期階段出現(xiàn)。由于疾病非特異性的過程，沒有有效的篩選方法和未知或不明顯的癌前病變臨床階段的存在，75 %的患者直到疾病晚期才被診斷出來。

    卵巢癌可以通過腹腔種植、局部擴(kuò)散、淋巴轉(zhuǎn)移與血行轉(zhuǎn)移等途徑轉(zhuǎn)移。其中腹膜轉(zhuǎn)移是最常見的傳播路徑，而疾病III期與32-47%的5年生存率有關(guān)。

    EOC的分期

    上皮性卵巢癌的分期包括手術(shù)和病理分期。2014年1月，國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）對上皮性卵巢癌分期進(jìn)行修訂（表1）。新的分期受到組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子遺傳分析發(fā)展的影響，例如高等級漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌（STICs）不是在卵巢中發(fā)現(xiàn)的，而是在BRCA突變基因攜帶者進(jìn)行輸卵管-卵巢切除術(shù)的輸卵管內(nèi)。

    此外，大多數(shù)高等級漿液性上皮性卵巢癌患者處于FIGO III期，因此大多數(shù)患者被診斷為FIGO IIIC期。只有少數(shù)患者出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無腹膜腫瘤擴(kuò)散到骨盆（10%），而這些患者有較好的預(yù)后。新的FIGO分期特別包括如表1所述的III期修訂，其中IIIA1分期包括僅有腹膜后淋巴結(jié)陽性的患者。

    上皮性卵巢癌起源的相關(guān)研究主要集中在卵巢表面上皮或皮質(zhì)包涵囊腫。排卵期的炎癥過程與上皮性卵巢癌的起源有關(guān)。研究人員假定與排卵有關(guān)的重復(fù)創(chuàng)傷導(dǎo)致了腫瘤變化的積累，并對減少排卵周期的保護(hù)因素（如經(jīng)產(chǎn)、哺乳期和口服避孕藥）進(jìn)行描述。有趣的是，所謂的卵巢表面上皮似乎只是一個單細(xì)胞間皮層而不是分化良好的上皮細(xì)胞。腹膜間皮和卵巢表面上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)相似，CA125和E-cadherin的表達(dá)被作為分化上皮細(xì)胞的標(biāo)記物。

    輸卵管癌在1998年被首次報道，隨后2001年發(fā)表的研究描述輸卵管上皮內(nèi)癌與高等級漿液性EOC 密切相關(guān)。此后，“漿液性卵巢癌前體可能起源于輸卵管”這一觀點被深入討論。特別是在BRCA1和BRCA2基因突變的攜帶者中，“STICs”可被發(fā)現(xiàn)并在突變攜帶者中被假定為EOC起源。對于原發(fā)性腹膜漿液性癌，輸卵管上皮可能的前體作用也被描述。

    EOC起源的結(jié)論主要用于腫瘤的預(yù)防。然而，為了避免病人和醫(yī)生的混淆，EOC術(shù)語仍將被沿用。與其他上皮實體瘤如結(jié)腸癌和宮頸癌相比，EOC起源更難以辨認(rèn)。隨著分子技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們開始了解EOC可能不再只是一種疾病，而是不同疾病的總和。

    EOC的異質(zhì)性

    我們需要深入理解上皮性卵巢癌的自然史，但上皮性卵巢癌的異質(zhì)性是復(fù)雜的。術(shù)語“卵巢”癌描述了多種腫瘤類型以及多重潛在的分子生物學(xué)、起源和預(yù)后。EOC總結(jié)了多種組織學(xué)亞型，傳統(tǒng)上被定義為漿液性、粘液性、透明細(xì)胞、子宮內(nèi)膜和混合性，其中超過70 %的EOC為漿液性。

    在2004,上皮性卵巢癌被分為兩種不同的潛在機(jī)制。特別是腫瘤細(xì)胞的分化、突變狀態(tài)和組織學(xué)有助于區(qū)別I型（主要是低等級漿液性腫瘤，以及子宮內(nèi)膜樣和粘液性癌，包括KRAS、BRAF、ERBB2、CTNNB1、PIK3CA、PTEN和PPP2R1A基因突變）和II型（低分化、侵略性更高的漿液性腫瘤、TP53高頻率突變）腫瘤。需要進(jìn)一步指出的是，I型腫瘤還應(yīng)單獨考慮不同的發(fā)病機(jī)制及病理。Shih and Kurman的分類方法已被100余篇文章引用，對卵巢癌的研究有著深遠(yuǎn)影響。

    2011,癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)公布了卵巢癌完整的基因組分析。該分析將高等級漿液性EOC細(xì)分為四種分子亞型：免疫反應(yīng)型、分化型、增殖型和間質(zhì)型。澳大利亞有關(guān)卵巢癌的研究對超過300例高等級漿液性EOC樣本的基因表達(dá)進(jìn)行分析，確定了不同臨床療效的分子亞型。

    2009,Yoshihara等描述了包含112個基因的基因特征，將漿液性EOC樣本細(xì)分為兩個亞型。這個特征來自于8個FIGO I期腫瘤和35個FIGO III/IV期腫瘤的比較。有趣的是，一個非負(fù)矩陣分解分析顯示出兩個穩(wěn)定的集群，一個由8個FIGO I腫瘤和另外14個III/IV期腫瘤組成；另一個尤其余21個III/IV期腫瘤組成。與14個III/IV期腫瘤比較，這21個腫瘤的可治愈性、無進(jìn)展生存期和整體存活率顯著降低。

    最近，研究人員又在194個EOC樣本中成功驗證了這種分類形式。這些樣本被分為兩個亞型，包括95個（1型）和99個（2型）腫瘤。9個FIGO II期腫瘤被分為1型。2型（54 %晚期腫瘤）與腹膜轉(zhuǎn)移癌和非最佳切除有關(guān)。單因素分析和相關(guān)的臨床病理參數(shù)校正模型顯示，漿液性和非漿液性的組織學(xué)亞型的2型腫瘤患者整體生存情況較差。有趣的是，對于整體生存而言，分子類型和腹膜轉(zhuǎn)移是兩個最重要的***預(yù)測因素。

    EOC的異質(zhì)性和腫瘤的I型、II型或高等級漿液性癌（70 %）與其他類型的分類強(qiáng)調(diào)了開發(fā)一個對所有類型敏感的篩選試驗的困難性。特別是高等級漿液性EOC幾乎不能被限制卵巢的診斷時間，我們需要進(jìn)一步的研究來提高EOC的診斷。

    不幸的是，雖然卵巢癌病因的相關(guān)知識不斷增加以及手術(shù)和化療方案的不斷改進(jìn)，但在過去30年中EOC的死亡率只有輕微的改變。很多研究一直集中在卵巢癌的早期檢測、篩選和預(yù)測方面。因此，由于篩選測試沒有足夠的敏感性，無法在疾病早期發(fā)現(xiàn)疾病而被限制使用。如果各種檢查的嘗試不能提高治療環(huán)境，我們就需要區(qū)分有著不同預(yù)后的患者。因此，在新的適用于臨床預(yù)后指標(biāo)的幫助下，實際的治療方案可能會改變。

    目前的治療

    晚期上皮性卵巢癌的初始標(biāo)準(zhǔn)化治療是最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及術(shù)后順鉑和紫杉醇為主的聯(lián)合化療方案。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的目的是盡可能去除腫塊，患者應(yīng)在有經(jīng)驗的腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)中心接受治療。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余腫瘤是否存在是卵巢癌患者最重要的臨床預(yù)后因素之一，而外科手術(shù)的目的是沒有肉眼可見的殘留腫瘤。

    與存在殘留腫瘤組織的患者相比，無殘余腫瘤的患者有較好的結(jié)果。如果由于患者的一般狀態(tài)導(dǎo)致前期手術(shù)無法進(jìn)行，或因為術(shù)前腹腔鏡評估的建議，臨床醫(yī)生可能會推薦新輔助化療（NACT）的初步治療。晚期EOC患者完整、最佳的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的預(yù)后意義強(qiáng)調(diào)可治愈的重要性。然而，在手術(shù)之前預(yù)測腫瘤的擴(kuò)散和可切除性是一大挑戰(zhàn)。

    目前，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療是被選擇的卵巢癌患者的治療選擇。腹腔化療在臨床上已被應(yīng)用了幾十年，但其臨床療效尚未完全確定。熱療的直接細(xì)胞毒性作用可以提高整個腹膜表面的暴露。目前，設(shè)計良好的臨床試驗并不建議患者使用腹腔熱灌注化療。

    而大多數(shù)疾病晚期患者似乎對標(biāo)準(zhǔn)的治療方案敏感，其中超過25 %的患者在開始治療后6個月復(fù)發(fā)。因此，研究人員懷疑這些患者是否能都從這個治療方案中受益。由于順鉑和紫杉類的高耐藥率，晚期上皮性卵巢癌的5年復(fù)發(fā)率約為70 %.總之，由于疾病晚期和化療耐藥性的發(fā)展，所有患者的平均生存率只有4.5年。

    因此，我們需要研究出新的治療方法。分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)步對上皮性卵巢癌的靶向治療越來越感興趣。與細(xì)胞毒性藥物不同，靶向治療能影響腫瘤細(xì)胞、周圍基質(zhì)、腫瘤血管或癌細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制。

    新的治療方法

    雖然，分子靶向藥物在短時間內(nèi)不可能取代現(xiàn)有的輔助治療方式，但有幾個藥物有希望與現(xiàn)有的毒性藥物結(jié)合。上皮性卵巢癌的微環(huán)境作為“治療的靶點”最近才開始在臨床研究中得到解決。

    研究人員也在上皮性卵巢癌中研究抑制血管生成的藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）在卵巢癌中過度表達(dá)，并與順鉑耐藥性的增加有關(guān)。貝伐單抗能靶向作用于VEGF-A的活性形式，從而抑制血管生成和腫瘤的生長，抑制轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。兩大III期臨床試驗──婦科腫瘤學(xué)組218（GOG-218）和國際卵巢腫瘤協(xié)作組7（ICON7）證明接受貝伐單抗和標(biāo)準(zhǔn)一線化療患者的無進(jìn)展生存期增加。

    1971年，F(xiàn)olkman在the New England Journal of Medicine雜志上提出腫瘤生長依賴于血管生成以及抑制血管生成可能成為一種新的治療方法。

    表皮生長因子受體和/或人類表皮生長因子受體2抑制劑，雷帕霉素靶向抑制劑，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑，和幾個分子（如組蛋白去乙酰化酶、蛋白酶、整合素、蛋白激酶C家庭成員、上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）和CD44）已被評估為卵巢癌治療的新靶點。目前新藥的應(yīng)用范圍正在被調(diào)查，其中血管生成抑制劑似乎提供了最有希望的結(jié)果。

    在上皮性卵巢癌中，腫瘤細(xì)胞和周圍的腫瘤微環(huán)境間的動態(tài)關(guān)系是進(jìn)展的需要，區(qū)分EOC的本質(zhì)和炎性細(xì)胞高豐度為新的生物標(biāo)記物和治療靶點的研究提供了更多機(jī)會。

    影響預(yù)后的因素

    根據(jù)文獻(xiàn)資料，僅把臨床生物學(xué)因素作為預(yù)后指標(biāo)是不夠的。雖然許多預(yù)后標(biāo)志物已被公布，但只有少數(shù)應(yīng)用于臨床實踐。目前，有效的預(yù)后因素包括初次手術(shù)中確定的FIGO分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余腫瘤的存在和范圍、組織學(xué)、年齡、一般狀態(tài)和分化程度（1 級=高分化，2級=中度分化，3級=低分化）。

    這些因素被劃分為腫瘤的相關(guān)參數(shù)（如分期、組織學(xué)類型和分級），患者的相關(guān)參數(shù)（如年齡和一般狀態(tài)）以及最終治療的相關(guān)參數(shù)（如腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余腫瘤的最大直徑）。更多可靠的預(yù)后標(biāo)志物可以提高治療的選擇，指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行有針對性的治療。

    腫瘤微環(huán)境

    在預(yù)后標(biāo)志物的研究領(lǐng)域，免疫細(xì)胞浸潤已經(jīng)得到重視。腫瘤微環(huán)境、侵襲性腫瘤細(xì)胞持續(xù)性的宿主反應(yīng)以及免疫細(xì)胞浸潤的存在和影響是影響卵巢癌腫瘤細(xì)胞增殖和擴(kuò)散的重要因素。腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞經(jīng)常在宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤組織存在。多個研究評估了在不同類型的腫瘤中宿主淋巴細(xì)胞臨床結(jié)果的預(yù)后價值。

    對于眾多癌癥本身，腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞對生存影響的相關(guān)數(shù)據(jù)是不一致的。Gooden等總結(jié)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究顯示生存優(yōu)勢與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞CD3+和CD8+的存在有關(guān)。然而，也有研究認(rèn)為CD3+和CD8+ T淋巴細(xì)胞無明顯的預(yù)后價值或CD8+細(xì)胞浸潤患者的整體存活較差。例如，在乳腺癌中，有研究顯示CD8+ T細(xì)胞與較好的生存情況有關(guān)。而也有研究認(rèn)為CD8 +細(xì)胞對患者的生存沒有顯著影響或CD8和CD4表達(dá)高的患者預(yù)后較差。

    在上皮性卵巢癌，瘤內(nèi)CD3+淋巴細(xì)胞與生存率的提高有關(guān)。然而，在一些研究中，CD3+細(xì)胞數(shù)量較高的患者預(yù)后較好并沒有得到證實。特別是出現(xiàn)在腫瘤上皮細(xì)胞中的T淋巴細(xì)胞亞群（如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8+））在抗腫瘤活性和生存上起主要作用，而出現(xiàn)在間質(zhì)中的CD8 +細(xì)胞與生存狀態(tài)的改善無關(guān)。

    因此，CD8+細(xì)胞浸潤的密度似乎是一個重要的預(yù)后指標(biāo)，尤其是對于接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后有殘留腫瘤存在的患者。然而，為了更了解體內(nèi)的免疫活性，量化浸潤性免疫細(xì)胞的進(jìn)一步研究是重要的。不同免疫細(xì)胞亞群比例的詳細(xì)分析將有助于了解免疫細(xì)胞浸潤對腫瘤預(yù)后的影響。組織芯片被逐漸應(yīng)用于腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞預(yù)后相關(guān)性的研究中。

    EOC中顛倒的世界

    最近，研究人員分析了三個因素（CCNE1基因的表達(dá)和擴(kuò)增，TRAP1蛋白的表達(dá)以及pfak-y397的豐度）。與其他腫瘤本身或體外實驗推斷的數(shù)據(jù)相比，這三個已知的致癌基因?qū)OC總體生存有著顯著而又***的影響。由于CCNE1,CCNE2基因編碼的Cyclin E是細(xì)胞分裂中G1期到S期過度的主要調(diào)節(jié)器，因此在許多癌癥中被稱為癌基因。

    25%的患者可以發(fā)現(xiàn)CCNE1的擴(kuò)增，它與基因的表達(dá)明顯相關(guān)，但對療效無影響。對于FIGO III/IV期漿液性EOC患者良好的整體存活率，CCNE1基因的高表達(dá)（無論是由于基因擴(kuò)增或其他監(jiān)管機(jī)制）是一個顯著而又***的預(yù)測因素。

    腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1（TRAP1）的高表達(dá)能使細(xì)胞免受凋亡和氧化應(yīng)激，因此它被認(rèn)為是一種癌基因并與化療耐藥有關(guān)。55%的漿液性上皮性卵巢癌發(fā)現(xiàn)TRAP1高表達(dá)，TRAP1與ER的表達(dá)和良好的化療反應(yīng)有關(guān)，對總生存率有著***而又積極的影響。通過對EOC潛在治療靶點─粘附斑激酶（FAK）的磷酸化、活化和轉(zhuǎn)位分析，研究人員得到了一個爭議的結(jié)果：雖然pfak-y397的高豐度與淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，但同時也是改善總生存率的***相關(guān)因素。

    研究人員推測，與其它癌癥體內(nèi)或體外的數(shù)據(jù)相比，上皮性卵巢癌癌基因不尋常的特點是由于EOC特殊的臨床表現(xiàn)與生物學(xué)特性：腫瘤生長“轉(zhuǎn)移”（腫瘤擴(kuò)散）發(fā)生在高度缺氧的腹膜腔，血液轉(zhuǎn)移是在EOC中有較小的相關(guān)性。與通過血液循環(huán)（或淋巴）系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞相比，這種微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞具有不同的特性。與間皮細(xì)胞一致的腹膜通常對腫瘤細(xì)胞種植耐藥。腫瘤細(xì)胞必須克服這種條件。因此，Stefanie Aust等推測局部免疫系統(tǒng)在這一過程中起著重要作用。

    EOC中腹膜的作用

    無論是外部日益龐大的植入物還是彌漫性粟大小的腹膜轉(zhuǎn)移癌，卵巢癌生物學(xué)和解剖學(xué)的傳播是以腹膜腔高潛力的傳播為特征。腹膜漿膜層是襯于腹、盆壁和腹、盆腔器官表面的薄而光滑的雙側(cè)漿膜。腹膜擴(kuò)散是由剝落的腫瘤細(xì)胞通過腹腔液和腹水從盆腔向上腹部轉(zhuǎn)移。循環(huán)系統(tǒng)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不是經(jīng)常發(fā)生，所以不是這種腫瘤的主要問題。患者主要死因是復(fù)發(fā)以及腹腔腫瘤生長的并發(fā)癥。

    腹膜轉(zhuǎn)移癌是腫瘤晚期或復(fù)發(fā)的一種常見表現(xiàn)。在上皮性卵巢癌中，腹膜轉(zhuǎn)移癌出現(xiàn)多種形態(tài)特征，包括小結(jié)節(jié)病變、網(wǎng)膜上結(jié)節(jié)、肝表面扇形壓跡和腸系膜脂肪組織侵襲。為了對EOC患者進(jìn)行FIGO分期，骨盆擴(kuò)散、囊外增長以及腹膜種植病灶的大小和位置在治療前需要被明確。與腹膜彌漫性病變（如腹膜癌病）的患者相比，腫瘤局限于卵巢或腹膜幾乎沒有種植的患者預(yù)后較好。

    腫瘤細(xì)胞的種植和侵襲取決于腫瘤與腹膜細(xì)胞間的蛋白質(zhì)相互作用以及非蛋白因素。然而，腹膜腫瘤傳播不同方式的分子機(jī)制和免疫過程仍有待充分闡明。

    結(jié)論

    EOC生物學(xué)變化的過程對臨床研究有著全面影響。針對有絲分裂的化療不能消除所有腫瘤細(xì)胞，尤其是在細(xì)胞周期阻滯或低增生期間。殘留的腫瘤細(xì)胞有促進(jìn)腫瘤生長的能力。因此，EOC治療越來越關(guān)注個性化、有針對性的治療方法以及新穎有特點的生物學(xué)靶點。此外，新的分子預(yù)后標(biāo)記物可以將上皮性卵巢癌患者分入有不同治療需要的亞組。這些潛在的治療方法和預(yù)后標(biāo)志物還需要進(jìn)一步的研究來闡明EOC背后的生物學(xué)機(jī)制。