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    在臨床工作中，有時遇到不能依據(jù) 《2010年慢性乙型肝炎防止指南》解釋臨床遇到情況，雖然《2010年慢性乙型肝炎防止指南》與舊版相比有很多補充與更新，對指導臨床醫(yī)師在慢乙肝（CHB）診斷、治療過程制定合理決策提供了可靠依據(jù)，因此就《2010年慢性乙型肝炎防止指南》以下問題討論。

    1 慢乙肝臨床診斷

    1.1 慢乙肝診斷問題

    指南根據(jù)HBV標志物將慢乙肝診斷為：HBeAg陽性與HBeAg陰性CHB,診斷依據(jù)中除HBV標志物外，均應(yīng)同時具備HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎改變。但在臨床工作中，常因肝功能異常或超聲檢查提示肝臟慢性損害，HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，血清HBV DNA陰性；或肝功能正常，HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，血清HBV DNA陰性，肝組織學檢查肝臟炎癥活動≥G2,HBV DNA或HBcAg陽性。在上述常見兩種情況基礎(chǔ)上，排除其他原因引起的肝臟損壞后是否可診斷為HBeAg陰性CHB?有時臨床醫(yī)師很難做出符合指南的解釋，但臨床常見。
 

    我們認為：HBsAg陽性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，已經(jīng)說明為慢性HBV感染者，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝功能異?；蚋谓M織學改變可診斷為HBeAg陰性CHB,不一定必須具備血清HBV DNA≥104才能診斷為CHB,因為部分血清HBV DNA低于檢測值CHB患者肝組織HBV仍**活躍，此時即使肝功能正常，肝臟損害并沒有停止，因此不能忽視HBV DNA低于檢測限的HBeAg陰性CHB患者。

    實驗室生物化學檢查：雖說血清ALT和AST水**應(yīng)肝細胞損害程度，但經(jīng)肝組織學檢查證實，CHB患者肝組織損害程度并非與ALT活性呈正相關(guān)性，而我國ALT標準值較國外高。有人發(fā)現(xiàn)ALT0.5--1.0×ULN患者發(fā)生肝臟并發(fā)癥的危險較<0.5×ULN的患者明顯增加，并提出CHB患者的治療指證是HBV DNA,而不是ALT.在實際工作中發(fā)現(xiàn)，GGT及膽紅素水平升高與肝細胞壞死程度有關(guān)，如排除肝內(nèi)、外膽汁淤積，GGT與膽紅素（直接與間接）>1.0×ULN,并持續(xù)或反復升高6個月以上，即使ALT<2.0×ULN,對CHB診斷仍具有臨床意義。

    1.2 HBV攜帶者的診斷

    指南將攜帶者分為慢性HBV攜帶者與非活動性HBsAg攜帶者，從判斷方法上看顯然不合理，以非活動性HBsAg攜帶者為例，血清HBsAg陽，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBV DNA低于最低檢測限，確定為非活動性HBsAg攜帶者。但臨床并非如此，HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，而HBV DNA高于最低檢測限，此時是否可以定為非活動性HBsAg攜帶者？我們認為既然根據(jù)HBV標志物確定慢性HBV與非活動性HBsAg攜帶者，就不要在根據(jù)HBV DNA是否低于最低檢測限來判斷慢性HBV攜帶者與非活動性HBsAg攜帶者的雙重標準。

    我們建議：①將慢性HBV攜帶者修改為：HBeAg陽性慢性HBV攜帶者；非活動性HBsAg攜帶者修改為：HBeAg陰性慢性HBV攜帶者。HBeAg陽性慢性HBV攜帶者與HBeAg陽性CHB相對應(yīng)；HBeAg陰性慢性HBV攜帶者與HBeAg陰性CHB相對應(yīng)。HBeAg陽性慢性HBV攜帶者（免疫耐受期），進入免疫清除期或肝組織學炎癥改變時，即可診斷為HBeAg陽性CHB;HBeAg陰性慢性HBV攜帶者出現(xiàn)肝功能異?；蚋谓M織學改變時即可診斷為HBeAg陰性CHB.②除HBeAg陽性與HBeAg陰性CHB外，應(yīng)增加與其他HBV標志物命名的CHB,如：血清抗-HBc陽性，其他HBV標志物陰性，患者出現(xiàn)無其他原因解釋的肝臟損害，肝功能異常或肝組織學檢查證實肝臟炎癥活動，免疫組織化學檢查HBcAg陽性/ccc DNA陽性，應(yīng)診斷為：抗-HBc陽性CHB.現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg血清清除后，仍有38%的患者肝組織內(nèi)存在低水平HBV DNA,同時因HBcAg高度免疫原性，幾乎所有HBV感染者都產(chǎn)生抗-HBc,提示HBV**，因此可診斷為抗-HBc陽性CHB,不再將此診斷為隱匿性CHB.

    2 抗病毒治療的一般適應(yīng)癥

    2.1 抗病毒治療依據(jù)

    指南仍將HBeAg陽性CHB患者HBV DNA≥105/mL;HBeAg陰性CHB患者HBV DNA≥104/mL為抗病毒治療依據(jù)。這一抗病毒治療適應(yīng)癥限制了CHB患者抗病毒治療的需要，對逆轉(zhuǎn)肝臟損害與防止肝硬化、HCC發(fā)生不利。因為血清HBV DNA定量檢測只能分析、判斷HBV**是否活躍，不能代表肝臟損害程度，HBV DNA載量高、低與肝臟累積損害有關(guān)，與現(xiàn)實肝臟損害并非呈正比，或在慢性肝臟損害過程中出現(xiàn)反比現(xiàn)象，因此有人認為：HBeAg陰性CHB患者更易形成肝硬化或HCC.我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，即使HBeAg陽性CHB患者HBV DNA<105/mL,HBeAg陰性CHB患者HBV DNA<104/mL時，肝臟損害并沒有減慢，更不會停止，此時除抗病毒治療外，保肝、降酶等治療均不能控制與逆轉(zhuǎn)肝臟損害。部分HBeAg陽性CHB或HBeAg陰性CHB患者，因HBV DNA未突破指南要求的抗病毒治療水平，在所謂保肝、降酶等治療過程形成了肝硬化或HCC,這也是我們臨床常見的一種現(xiàn)象。

    因此，不論HBeAg陽性CHB,還是HBeAg陰性CHB患者，當血清HBV DNA>檢測限時，均應(yīng)給予抗病毒治療，HBV載量低時抗病毒治療更不易產(chǎn)生耐藥與變異。對于HBeAg陰性CHB患者，HBV DNA<檢測最低限，但肝功能持續(xù)或反復異常，肝組織學檢查證實有炎癥活動與HBV DNA或HBcAg陽性，應(yīng)給予抗病毒治療，并根據(jù)肝功能復常時間或肝組織學檢查決定停藥時間，這樣才能逆轉(zhuǎn)肝臟損害，避免肝臟不良事件的危險因素發(fā)生。

    2.2 HBeAg陽性CHB患者HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后治療問題

    指南推薦的抗病毒治療意見中指出，應(yīng)用核苷（酸）類似物患者HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，鞏固至少1年，總療程至少已達2年。根據(jù)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換決定停藥時間有很多不確定因素，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后并非說明肝組織病毒清除，此時肝組織仍有病毒**及肝臟炎癥活動，臨床轉(zhuǎn)歸并不良。一項隨訪4--5年的研究顯示，54%的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后發(fā)生肝硬化，HBeAg陰性患者肝硬化、HCC發(fā)生率高于HBeAg陽性者，說明HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后與HBeAg陰性CHB患者，抗病毒治療即使超過2年，停藥后仍存在HBV與生化指標反彈及肝臟損害逐漸加重可能。所以HBeAg血清學轉(zhuǎn)換可作為抗病毒療效的判斷指標，并不是康復指標，此時HBeAg分泌停止后，但HBV仍有**和表達，病毒所致病變?nèi)晕礈p輕，肝組織HBV DNA及HBcAg陽性是證實肝臟損害并沒有停止的重要依據(jù)。因此我們應(yīng)把HBsAg血清學轉(zhuǎn)換為治療目標，將明顯降低肝硬化、HCC發(fā)病率。

    CHB患者什么時候才可用停藥？與國外相比仍有很多不同意見，何時停藥才能防止HBV與肝臟生化指標反彈及肝衰竭、肝硬化、HCC發(fā)生？這是國內(nèi)、外普遍關(guān)注問題，我們建議：即使達到停藥標準或總療程2年以上HBeAg陽性與HBeAg陰性CHB患者，在未能獲得HBsAg血清學轉(zhuǎn)換前，具備以下條件之一者應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療：①不能用其他原因解釋的血清肝酶（ALT、AST、GGT等）低水平（>1.0×ULN）波動；②無其他原因解釋的血清膽紅素（直接或間接）升高>1.0×ULN;③肝臟超聲檢查肝實質(zhì)回增粗增強等；④肝組織學檢查炎癥活動≥G2或ccc DNA>檢測值或HBcAg陽性。

    2.3 HBV攜帶者肝組織損害問題

    所有HBV感染者均可出現(xiàn)溶細胞性免疫損傷與非溶細胞性免疫損傷，攜帶者多處于非溶細胞性免疫損傷狀態(tài)，此時肝功能正常，但仍可形成肝硬化與HCC.慢性HBV與HBsAg攜帶者多處于免疫耐受期。而非活動性HBsAg攜帶者HBV感染時間更久，或HBV變異，HBeAg未表達有關(guān)。但前C區(qū)基因突變導致HBeAg的產(chǎn)生和分泌水平下降或完全終止，HBcAg的產(chǎn)生卻依然如故，因此不論慢性HBV攜帶者，還是非活動性HBsAg攜帶者，肝臟損害均隨攜帶時間延長而逐漸加重。

    我們對146例攜帶者（慢性HBV攜帶者69例，非活動性HBsAg攜帶者77例）進行肝穿刺活組織檢查發(fā)現(xiàn)，146例中均有不同程度炎癥活動改變（包括8例>G0-<G1），其中≤30歲時G2占30.8%（24/78），G3 1例；≥40歲時達G2占65.2%（15/23），G3 4例，肝纖維化改變≤30歲時S1 7.7%（6/78）；≥40歲時達S1占52.1%（12/23）。

    經(jīng)過臨床觀察，可用證實與《2010年慢性乙型肝炎防止指南》中所提及的免疫耐受期肝組織學并無明顯不同，并可維持數(shù)年甚至數(shù)十年，或輕度炎癥壞死，無或僅有緩慢纖維化進展；非活動低**期肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥改變不完全一致。因此，就以上問題期待與各位同道進行討論，為CHB患者的診斷與治療提供參考依據(jù)。

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